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患儿 女，5岁6个月，因惊恐发作1天于2019年11月10日收治于安徽省儿童医院神经内科。患儿院外出现惊恐发作，表现为无意识喊叫，双眼上翻，呼之不应，手足不自主运动，每次持续约半小时后可自行缓解，共出现4次发作，给予苯巴比妥及咪达唑仑镇静效果不佳。患儿系第1胎第1产，足月顺产。家属否认近期有毒物或药物误服病史。入院体检：身高为100 cm，体重为22 kg；意识不清，格拉斯哥昏迷(GCS)评分为8~9分；双侧瞳孔等大等圆，直径为3 mm，对光反射存在，眼球活动自如；咽反射存在，有伸舌、咬牙、咂嘴样及肢体不自主运动；双侧膝腱、跟腱反射(++)，双侧踝阵挛(-)，双侧巴氏征(-)，阵发性肌张力增高，紧张时加重，安静后好转；内科查体毛发正常，口腔内未见疱疹，心肺腹未见明显异常。入院后血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、凝血功能正常；血氨、同型半胱氨酸、乳酸正常；脑脊液常规、生化及培养正常；外送血宏基因检查正常；C-反应蛋白、红细胞沉降率、降钙素原、白细胞介素-6在正常参考水平范围内；单纯疱疹病毒、EB病毒、支原体或衣原体阴性；抗核抗体、甲状腺功能、甲状腺相关抗体正常；血、尿遗传代谢疾病筛查正常，铜蓝蛋白正常；甲胎蛋白、癌胚抗原、总β-人绒毛膜促性腺激素、铁蛋白、神经元特异性烯醇化酶正常；腹部B型超声显示肝胆胰脾、双肾、卵巢、子宫未见异常；视频脑电图显示背景活动δ活动为主，额枕区为主的多灶性慢波发放。头颅磁共振成像显示脑实质未见明显异常信号。磁共振血管成像未见异常。血清中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗体IgG为1∶1 000；脑脊液中抗NMDAR抗体IgG为1∶100。腹部CT显示：膀胱后方囊状影，输卵管或卵巢？(图1)。故临床诊断为抗NMDAR脑炎，治疗上给予一线方案，联系儿科重症监护室给予血浆置换症状无明显改善，再连续5天每天给予丙种球蛋白0.4 g/kg，连续3天每天给予甲泼尼龙琥珀酸钠20 mg/kg，结束后每天口服足量泼尼松2 mg/kg继续观察，患儿的临床症状恢复不明显。维持治疗3周后复查血清中抗NMDAR抗体IgG为1∶32，脑脊液中抗NMDAR抗体IgG为1∶10；头颅磁共振成像提示脑沟裂增深；患儿无抽搐发作，但不自主运动仍存在，意识未恢复，不能正常交流。故建议患儿家属选用二线治疗方案，家人要求院外自行服用泼尼松及左乙拉西坦等对症治疗，口服药物期间患儿不自主运动逐步改善，可扶行，但言语功能未恢复，不能正常交流。3个月后患儿再次来我院复诊，入科时常规查体发现腹部可触及包块，同时复查腹部CT检查(图2)，发现中下腹至盆腔巨大混杂密度包块，可见点状钙化，大小为10 cm×9 cm×7 cm，考虑卵巢畸胎瘤。转至儿外科予以手术切除，术后病理提示卵巢成熟性畸胎瘤(图2)。术后停用激素及抗癫痫药物，1个月后再次门诊随访至今，患儿能正常言语交流及运动，且无抽搐发作，复查肿瘤相关指标(甲胎蛋白等)及腹部CT检查均正常。
抗NMDAR脑炎是IgG抗体介导的弥漫性脑炎，2005年Vitaliani等[1]报道了4例畸胎瘤女性，临床症状表现为精神症状，意识障碍，记忆力下降和中枢性低通气综合征，进展快，具有一定的致死、致残性，并提出"畸胎瘤相关性脑炎"概念。Dalmau等[2]于2007年报道在类似畸胎瘤成人患者中证实了抗NMDAR抗体，发现肿瘤组织中有NMDAR及其亚单位的表达，从而证明了肿瘤和该病的相关性，阐明了该病的基本发病机制，并因此进行了命名。目前研究显示，抗NMDAR脑炎占所有脑炎的4%，其发病率高于肠病毒脑炎和单纯疱疹病毒脑炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)，而在免疫介导的中枢神经系统炎症中的发病率也仅次于急性播散性脑脊髓炎[3,4]。抗NMDAR脑炎常出现精神行为异常、性格改变、运动障碍等症状，易被误诊为精神疾病、桥本脑炎以及HSE，其中以误诊为HSE最为常见[5]。
Graus等[6]于2016年将抗NMDAR脑炎的症状归结为6项核心症状：①精神行为异常或者认知功能障碍(如记忆下降)；②言语功能障碍(连续的不能被打断的强制性语言、构音障碍、语言减少等)；③癫痫发作；④运动障碍或不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或中枢性低通气。而临床上根据病情的演变通常将本病分为前驱期、精神症状及癫痫发作期、无反应期(不同程度的意识障碍)、不自主运动期、恢复期，但部分成人患者常难以明确界定分期，所以正确分期及识别核心症状是正确诊断的基础。
而卵巢畸胎瘤作为最常见的女性生殖细胞肿瘤，约占卵巢肿瘤的20%~40%，好发于生育年龄，以20~40岁居多，绝经后仅占4%，成熟畸胎瘤为良性肿瘤，常为单侧，瘤体内多含有毛发、牙齿、神经组织等成分，根据年龄、肿瘤大小、生育要求可行囊肿剥除或附件切除术，恶性肿瘤可行全面性分期手术[7]。卵巢畸胎瘤是目前已知的唯一与抗NMDAR脑炎的发生有明确相关的肿瘤类型，但多见于成年女性患者[2]。而对于儿童，其肿瘤发生率明显低于成人，年龄越小合并肿瘤发生率越低，在年龄<18岁、<14岁及<12岁的患儿中，卵巢畸胎瘤的发生率分别为30%、9%、0.5%[8]。总结国内既往报道抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤的年龄分布，目前统计最小年龄为8岁3个月的女性患儿[9,10,11]。而本例报道患儿年龄为5岁6个月，故将此类疾病出现年龄提前至学龄前期。该患儿第一次检查抗NMDAR抗体血清滴度为1∶1 000，明显高于脑脊液1∶10，而临床中是以脑脊液抗NMDAR阳性多见且更具有诊断意义，提示肿瘤作为诱发因素，可导致产生更强烈的免疫反应；相比不合并畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患儿，合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患儿的血清抗NMDAR抗体滴度显著升高。
本例患儿早期行腹部超声及CT排查肿瘤可能性，但未发现明确影像依据，定期返院复查，腹部查体时发现巨大包块，行腹部CT检查考虑畸胎瘤，提示常规筛查畸胎瘤手段的敏感度存在差异，所以进行仔细的腹部体格检查对于婴儿或儿童卵巢肿瘤的发现尤为重要，需要动态观察有无包块进行性增大。值得注意的是，即便已经切除畸胎瘤，肿瘤复发后也可诱发抗NMDAR脑炎[12]。本例患儿切除肿瘤后病程尚短，仍须动态监测。
综上所述，卵巢肿瘤合并抗NMDAR脑炎诊断并不罕见，儿童病例肿瘤的发生率总体与年龄呈正相关，但不排除学龄期前儿童，所以对于该年龄段的抗NMDAR脑炎患儿需定期行腹盆部影像学检查，合并畸胎瘤一经发现，早期切除畸胎瘤可降低血清抗体滴度，缓解病情、促进恢复、减少复发，从而改善患儿预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
