儿童急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)发病率逐年提高，其病因与发病过程与成人有较大区别，所以治疗策略应当区别于成人，然而目前尚未形成统一的儿童AP治疗规范。本文就近年来儿童AP的治疗进展进行分析和探讨，以期为临床实践提供一定指导。
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急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多种因素导致的胰酶激活，以胰腺局部炎症为主要特征，严重者可伴有器官功能障碍的疾病。儿童AP的病因与成人有较大区别，主要包括感染、胰胆管疾病、系统性疾病、代谢性疾病、药物、外伤等方面，还有一部分无法明确病因，称为特发性AP[1]。其中胰腺分裂、胆结石、胰胆管合流异常、Oddi括约肌功能障碍、环形胰腺等胰胆管疾病引起的梗阻是儿童AP最常见病因[2]。按照国际儿童胰腺炎研究小组(International Study Group of Pediatric Pancreatitis：In Search for a CuRE，INSPPIRE)的诊断标准，至少符合以下3项特征中的2项才可诊断儿童AP：①与AP相符合的腹痛症状；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶升高三倍以上；③符合AP的腹部影像学表现[3]。根据严重程度，分为三种类型：①轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)，不伴有器官功能衰竭及局部或全身并发症，通常在1~2周内恢复，病死率极低。②中重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)，伴有一过性(≤48 h)的器官功能障碍。早期病死率低，后期如坏死组织合并感染，病死率增高。③重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，伴有持续(>48 h)的器官功能衰竭，早期病死率高，如后期合并感染则病死率更高。
儿童AP的总体核心治疗原则为：①明确病因，针对病因开展针对性治疗；②采取静脉补液及营养治疗等措施，尽量减轻炎症造成的损伤；③及时评估是否出现AP相关并发症，如胰腺坏死、假性胰腺囊肿、感染等；④适当镇痛。儿童AP保守治疗通常可获得较好预后，所以能够保守治疗的患儿尽量不予手术干预，若出现严重胰腺感染性坏死保守治疗无效、明确病因为胰胆系统器质性疾病或部分外伤性胰腺炎可考虑外科手术干预。本文将重点对儿童AP的治疗研究进展进行综述，以期对临床实践提供一定的指导。
内科保守治疗是儿童AP的主要治疗措施，其目的是使胰腺充分休息，减少胰液分泌造成的损伤。疾病初期，炎症应激反应对患儿打击非常大，机体处于高代谢状态，消耗大量体液与能量。此时需要尽早给予营养支持，充分补充体液、维持水电解质平衡，防止继发感染和其他脏器损伤，适当缓解疼痛。
营养支持分为肠内营养(enteral nutrition，EN)和肠外营养(parenteral nutrition，PN)两种。肠内营养是指通过经口进食或管饲途径，将营养成分注入消化道以提供人体所需营养元素的一种营养方式；肠外营养即静脉营养。既往认为肠外营养可以使胰腺和肠道充分休息，降低死亡和并发症风险，所以在儿童AP中广泛应用。然而有研究发现AP成人患者长期接受肠外营养治疗会导致肠道细菌过度增殖和菌群异位，进而导致死亡风险增加[4]。近些年，多项前瞻性研究以及系统回顾、Meta分析结果提示，肠内营养优于肠外营养，前者可显著降低死亡、感染、胰腺并发症、多脏器衰竭、手术干预等风险[5,6]。然而在儿童AP中，尚无肠内、肠外营养疗效对比的大样本的前瞻性研究结果发表。2018年发表的一项研究通过总结文献认为儿童AP诊断后应尽早接受肠内营养治疗，可降低住院时间和器官功能障碍风险[7]。Theodoridis等[8]通过对公开发表的4项儿童AP营养治疗指南进行质量评分，结果提示欧洲儿科胃肠肝脏营养学会/北美儿科胃肠肝脏营养学会在2018年发布的指南总体评分最高。此指南建议对于儿童AP，如果耐受良好则应早期开展肠内营养治疗[9]。
开始肠内营养治疗的时机非常重要，目前认为越早开始越有利于疾病预后，早期开始肠内营养可以防止肠道菌群异位，降低肠梗阻等并发症发生风险。Szabo等[10]回顾201例儿童AP临床资料发现，早期(48 h内)开始肠内营养治疗可显著改善临床预后，减少住院时间，降低入住重症监护室和出现重症AP风险。Mosztbacher等[11]通过对纳入的5项儿童AP研究进行Meta分析得出类似结论，早期(24~48 h内)开始肠内营养可使患儿更加获益。一项纳入11项前瞻性随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)的Meta分析提示，48 h内开始肠内营养可降低AP相关死亡、感染、多脏器衰竭风险[12]。所以对于儿童AP，只要胃肠功能耐受，应尽早(入院48 h内)开始肠内营养治疗。
肠内营养有多种途径：经口进食、胃管、空肠管、胃造瘘口、空肠造瘘口。空肠造瘘属于有创操作，临床中应用较少，适用于需要长期肠内营养支持且伴有胃排空障碍或接受手术治疗者。一项关于儿童AP营养治疗的回顾性研究发现，相比空肠管喂养等方式，经口进食并未加重疼痛程度或增加住院时间，反而高脂饮食可减轻疼痛程度[13]。两项小规模前瞻性RCT发现胃管与空肠管在改善AP预后方面并无差异[14,15]。一项Meta分析发现接受胃管与空肠管途径治疗的两组AP成人患者在死亡、气管误吸、腹泻、疼痛加重风险以及热量平衡方面差异无统计学意义[16]。所以肠内营养给予方式可根据患儿耐受情况和临床实际条件灵活选用。
因此，患儿确诊AP后，肠内营养应作为首选的营养治疗方式，并且应尽可能早期(48 h内)开始。如果AP患儿能够耐受且配合，则应当尽早开始经口进食。如果无法经口进食，需要评估患儿是否存在胃排空障碍和幽门梗阻等机械性因素。如果均不存在上述因素，胃管和空肠喂养管都可作为备选方案；如果存在上述因素，仍推荐空肠管喂养，不能因为无法开展空肠喂养管置入或置管困难延误开始肠内营养时机。
由于炎症反应，血管通透性增高，导致大量体液渗入组织间隙，因此AP发作期机体常处于缺水状态，需要通过静脉补充足量液体。液体复苏一方面可以补充血容量和改善器官灌注不足，另一方面可以预防器官衰竭等并发症发生，进而降低SAP发生率。
液体治疗种类包括晶体液和胶体液，晶体液包括生理盐水(normal saline，NS)、平衡盐溶液如乳酸林格氏液(lactated ringers，LR)等，胶体液包括右旋糖酐、新鲜血浆、人血白蛋白等。在成人AP指南中推荐液体复苏首选晶体液，只有在出现如白蛋白降低等情况时才需要对症输注胶体液。NS与LR最大的区别在于氯含量，分别是154 mmol/L和109 mmol/L，而人体血浆中的氯含量为98 mmol/L，与后者更接近。NS最容易获得且被广泛接受，所以一直以来AP液体复苏普遍首选NS。然而一项纳入40例成人AP的RCT发现，相比NS治疗，LR治疗可显著降低全身炎症反应综合征发生率以及24 h内C反应蛋白水平[17]。儿童AP中也有类似研究，Farrell等[18]通过回顾性研究发现，与NS相比，LR能够显著降低住院时间、减少住院费用，NS与LR在器官功能障碍胰腺坏死发生率或死亡率等方面无显著差异。有研究发现NS与LR之间疗效并无差别，目前证据仍较少，需要开展更多高质量研究[19]。结合各种液体可获得的难易程度以及自身特点，疾病初期首选晶体液复苏治疗，胶体液分子量大，可将间隙中液体聚集到循环中，在复苏中起辅助作用，仅适用于血清白蛋白降低等特殊情况。早期足量的液体复苏对于儿童AP尤其是SAP转归至关重要。在疾病状态下，液体的需求量较正常每日生理需要量大幅增加。入院24 h内快速液体复苏可降低死亡和多脏器衰竭风险[20,21]。儿童AP相关研究表明早期肠内营养结合积极补液(24 h内给予大于1.5~2倍生理需要量)可显著较少住院时间并降低SAP发生率[10]。
因此，儿童AP急性期液体复苏应首选晶体液(LR和NS均可)，如果入院时已经出现明显血容量不足或血流动力学不稳定，应快速给予10~20 ml/kg晶体液抗休克治疗。胶体液主要起辅助作用，当出现白蛋白降低(白蛋白水平<20 g/L)或凝血功能异常等情况时，可考虑给予相应胶体液对症治疗。在入院24 h内给予1.5~2倍生理需要量静脉维持，液体复苏过程中应密切监测循环状态，如心率、尿量、动脉压、血细胞比容等。
抗生素在儿童AP中的应用存在较大争议，目前尚无相关研究报道。2020年发表的一项纳入11项RCT的Meta分析提示，预防性抗生素治疗并不能降低胰腺坏死性感染、外科干预、死亡等风险，但是可以降低非胰腺相关感染发生率[22]。急性胰腺炎是一种胰酶激活引起的无菌性炎症。对于部分患儿，炎症反应较轻，尚未出现感染性坏死性胰腺炎，如果此时并没有出现发热、白细胞升高等感染表现，抗生素治疗意义并不显著，反而可能出现抗生素相关菌群失调等不良反应。所以在临床中，应根据实验室、影像检查排查感染状态，只有明确出现感染性坏死性胰腺炎、并发其他感染(如胆管炎)或者未经过抗生素治疗感染指标逐渐加重等情况下才给予抗生素对症抗炎，除此之外，不建议儿童AP预防性抗生素治疗。
儿童AP是坏死性炎症过程，存在胰蛋白酶激活，蛋白酶激活后会造成胰腺自我消化、损伤，导致疾病恶化。蛋白酶抑制剂可以广泛抑制与AP进展有关的胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶等的释放和活性，还可稳定溶酶体膜，改善胰腺微循环。儿童AP中没有相关研究，一项关于成人AP蛋白酶抑制剂治疗的Meta分析发现，静脉输注蛋白酶抑制剂并不能改善临床预后[23]。而另外一项纳入8项观察性研究和2项RCT的Meta分析发现，在观察性研究中，蛋白酶抑制剂可以显著降低死亡和急诊手术干预风险，而在RCT中并不能得出此结论[24]。国内出版的成人AP指南中提出应早期足量使用蛋白酶抑制剂，但是未给出循证医学证据以及具体推荐意见[25]。因此，虽然蛋白酶抑制剂在改善预后方面疗效不确定，但是根据现有证据其并不会造成不良后果，考虑其广泛抑制胰蛋白酶的药理作用以及潜在的临床获益，推荐蛋白酶抑制剂(如乌司他丁和加贝酯等)在儿童AP中应用，但其有效性和安全性仍需要更多证据进一步明确。
生长抑素类似物(如奥曲肽等)半衰期长于生长抑素，可以通过直接抑制胰腺外分泌而发挥作用，但是临床应用中存在较多争议。有研究表明乌司他丁联合奥曲肽相比单独使用乌司他丁在降低内毒素和内皮素水平以及改善免疫功能方面更具优势[26]。一项关于奥曲肽治疗AP的RCT发现，在SAP合并急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的成人患者中，奥曲肽和持续血液透析联合治疗比单纯血液透析治疗在炎症控制等方面更具优势，但远期死亡率并未改善[27]。然而，一项纳入11项RCT的meta分析发现，奥曲肽在改善主要结局指标方面并无益处[28]。目前尚无关于儿童AP的研究结果，同样，鉴于生长抑素及其类似物的潜在临床获益，仍推荐其用于儿童AP的治疗，但需要注意生长抑素的作用原理是抑制胰腺的外分泌功能，所以对于淀粉酶和脂肪酶水平正常或者水平升高在正常上限三倍以下时，可考虑不使用；治疗过程中应定期检测淀粉酶和脂肪酶水平，如果降至正常可停药。
腹痛是儿童AP最常见的症状，80%~95%的患儿就诊时有腹痛症状，而且腹痛的程度、部位和性质因人而异，初期往往比较剧烈[29]。适当的疼痛管理不仅可以解除患儿痛苦，也可以缓解紧张、焦虑的情绪，有利于后续各项治疗的开展。目前对于镇痛治疗已经达成共识，但是药物选择方面仍存争议。
镇痛药物有很多种选择，主要作用于外周和中枢神经系统，包括以吗啡为代表的麻醉性镇痛药和以阿司匹林为代表的解热镇痛抗炎药。一项基于单中心的回顾性研究发现，急诊就诊的儿童AP中，有63%接受镇痛治疗，阿片类药物占其中的70%，其中以吗啡最常用[30]。然而吗啡可能会引起多种不良反应，包括恶心、呕吐、过度镇静、精神状态改变、低血压、呼吸衰竭、便秘等。目前尚未发现儿童AP疼痛管理的更多高质量证据。因此，在儿童AP发病时，如果出现剧烈腹痛难以耐受，可给予适当的镇痛治疗，初始治疗应选用无依赖性且不良反应发生较少的解热镇痛药，如效果不佳，可改用阿片类镇痛药(如吗啡、哌替啶等)，给药前需要谨慎评估患儿腹痛剧烈程度，给药后需密切监测患儿表现。
对于大部分儿童AP，单纯保守治疗即可获得良好预后，但是在小部分患儿中，针对病因或严重并发症的外科干预同样非常重要。当出现SAP合并胰周感染性坏死保守治疗无效、胰胆管疾病引起的AP、创伤性AP等情况时应根据具体情况考虑外科手术干预。
SAP的病情进展迅速，临床表现复杂，容易引起全身脏器功能障碍，病死率高。经内科保守治疗无效且影像学检查提示胰腺周围渗出，存在胰周感染性坏死时可考虑外科手术干预。坏死感染多发生于发病4周左右，在此之前不需要手术干预，部分患儿经内科保守治疗液化吸收并获得较好预后，如若坏死组织包裹形成假性囊肿，且保守治疗无消退，可行囊肿外引流术。手术时机非常重要，当病灶未充分液化、坏死与健康组织分界不清时手术效果不佳，术后有出血、胰瘘、再手术风险，手术的最佳时期是发病后4~6周[31]。适当时机的手术干预可以降低疾病的死亡率。手术目的是清除坏死组织、引流渗液、减少毒性物质吸收和外溢胰酶对自身组织的消化，进而防止全身多脏器衰竭。手术方法主要分为开放手术和微创手术两类，有研究发现，虽然二者治疗后的病死率无差异，但是微创手术引起的并发症发生率较低[32]。然而具体选用哪种术式需要术者权衡利弊，综合考虑手术熟练度、感染坏死程度等多个方面，力争把握手术时机，为患儿创造最大获益。
儿童AP与成人不同，在儿童AP中，胰胆管疾病是其最主要病因[33]。其中包括胰胆管合流异常(pancreaticobiliary maljunction，PBM)、胆道系统结石、胆总管囊肿、Oddi括约肌功能障碍、环形胰腺、胰腺分裂等疾病。在就诊时可以通过超声、CT、MRI等影像学检查进行确诊。其中PBM伴发AP在临床中较常见，且儿童伴发AP比例显著高于成人[34]。AP发生的机制主要与胰管和胆管在十二指肠壁外汇合、管内压力不同、蛋白栓形成有关，需要核磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)协助诊断[35]。2019年儿童胰胆管合流异常临床实践专家共识指出，PBM一旦确诊，应尽早手术，以防日后出现肿瘤、胆道穿孔等并发症[36]。然而目前对无症状的PBM是否手术治疗仍存在争议，合并AP的PBM应该尽早手术治疗，对于存在胰胆管扩张者，行肝管-空肠Roux-en-Y式重建术[37]。对于胆管未扩张型者，行预防性胆囊切除[38]。因此，如果明确胰胆管器质性疾病引起的AP，应在胰腺炎得到充分控制后选择相应的手术方式，一旦病因去除，AP也得到根治。
儿童创伤性AP多为闭合性损伤，临床中常见的原因为高处坠落、跌倒、车祸、自行车把撞伤等。根据损伤的不同程度，美国创伤外科学会(American Association for the Surgery of Trauma，AAST)将其分为5级，Ⅰ级为胰腺挫伤或浅表裂伤；Ⅱ级为较大挫伤和较深裂伤；Ⅲ级为远侧胰腺横断伤或裂伤伴有主胰管损伤；Ⅳ级为近侧胰腺断伤或累计壶腹部的裂伤；Ⅴ级为胰头毁损伤。此分级方式简单易行且能有效指导临床诊治。对于I~Ⅱ级的胰腺外伤AP，应采取保守治疗；而Ⅲ~Ⅴ级的处理需要根据患儿具体情况选择保守或手术治疗[39,40]。国内有学者主张对于这部分患儿，血流动力学稳定者可保守治疗，出现假性胰腺囊肿长期不吸收时可予外引流，胰管断裂可给予胰管支架放置治疗[41]。在治疗外伤性儿童AP时，首先根据AAST分级标准进行分级，综合判断患儿血流动力学情况以及胰腺并发症，保守治疗无效时才考虑手术介入。
儿童AP以保守治疗为主，通常情况下保守治疗可获得较好预后，保守治疗方法包括尽早开始肠内营养治疗、早期积极晶体液复苏治疗、伴感染时的抗生素治疗、蛋白酶抑制剂(乌司他丁等)治疗、适度的生长抑素及其类似物(奥曲肽等)治疗、恰当的疼痛管理。对于SAP合并胰周感染性坏死保守治疗无效、胰胆管疾病引起的AP、部分创伤性AP等情况应考虑手术治疗但当出现手术适应证时应根据具体情况采取合适的手术方式。儿童处于生长发育期，其胰腺炎的发生与进展与成人不同，因而其治疗策略理应针对儿童群体单独制定，不应拿成人的标准来制订儿童AP的"规范"治疗标准。但是目前儿童AP相关研究非常少，绝大部分诊疗策略都来源于成人标准。国外已有儿童AP的诊疗指南，但是由于证据较少，很多治疗方法未能给出明确指导意见，我国目前尚没有儿童AP的指南或共识。所以仍需要国内外多中心、随机对照研究，从而为儿童AP指南的完善提供依据。
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