胆道闭锁是最常见的导致婴儿梗阻性黄疸的严重肝胆疾病之一，病因尚不明确，可能与感染、遗传、免疫等相关。围产期巨细胞病毒感染是可能的病因之一。早期行肝门空肠吻合术(Kasai手术)是治疗胆道闭锁的有效方法，但胆道闭锁合并巨细胞病毒感染的患儿术后退黄效果差、自肝生存率低。目前应用更昔洛韦抗病毒治疗是胆道闭锁合并巨细胞病毒感染患儿Kasai术后治疗的新方向，阐明相关疗效将有助于改善此类患儿的预后。
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胆道闭锁(biliary atresia，BA)是以肝内外胆管进行性炎症和闭塞为特征的肝疾病，发病率较低(约占活产婴儿的1/20 000~1/8 000)，是需要外科治疗的新生儿梗阻性黄疸最常见的疾病[1]。肝门空肠吻合术(Kasai手术)目前是胆道闭锁的首选治疗方案[2]。研究显示，BA发病可能与感染、遗传、免疫等相关，围产期巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染可能是导致婴儿BA的病因之一[3]。
CMV，也被称为人类巨细胞病毒或人类疱疹病毒-5，是一种属于疱疹病毒科的双链DNA病毒，可感染胆管上皮[4]。成人血清样本CMV-IgG阳性率在全球平均为83%，其中欧洲地区为66%，地中海东部地区可达90%[5]。新生儿先天性CMV感染来自于母胎垂直传播，妊娠期原发CMV感染、再激活和再感染的孕妇均可能引起胎儿的先天性CMV感染，甚至与胆道闭锁发病相关[6,7]。既往研究显示，BA合并CMV感染患儿Kasai术后退黄效果差、自肝生存率低，成为目前胆道闭锁诊疗的难点之一[8]。本文将结合相关文献，对BA合并CMV感染患儿的抗病毒治疗及预后进行综述。
既往研究报道，0~76.9%的BA患儿合并CMV感染[9]。CMV感染被认为是BA的病因之一，Xu等[10]发现肝内和肝外胆管上皮细胞是CMV感染的靶细胞，CMV可能通过直接作用于靶细胞内的遗传物质，从而通过激活免疫反应、诱导细胞凋亡等机制导致BA发生。
CMV感染具有地域特点。在南非进行的一项研究中，78%(21/27)的BA患儿血清CMV-IgM或CMV-IgG呈阳性[11]。而在欧洲地区只有5%的BA患儿CMV-IgM为阳性[12]。另外，检测手段的不同也可能导致CMV感染阳性率的差异。我国学者发现，BA患儿肝组织活检CMV-DNA和CMV-pp65检出率达60%(51/85)，血清学CMV-IgM阳性率约为10%[10,13]。由于机体免疫系统具有清除病毒的功能，因此许多检测方法难以获得CMV感染的证据，而基础免疫学研究则通过检测BA患儿肝中的记忆性T细胞，发现CMV感染阳性率达56%[14]。可见CMV感染的阳性率受检测方法限制，随着检测手段的进步，BA患儿中CMV感染的比例将会逐渐清晰。
CMV感染的各种检测手段，主要可以分为血清学检测(如血清CMV-IgM检测)和组织学检测(如肝组织CMV分离)。其中检测血清CMV-IgM的方法取材便捷，对于患儿创伤较小，方便临床操作；而肝取材组织学检测方法创伤较大、操作复杂，CMV培养时长在30 d左右，不便于临床使用[15]。在近期的研究中，大部分学者选择使用血清学方法进行CMV感染的检测，以血样本CMV-IgM阳性为判断患儿CMV感染的标准，而使用肝组织学方法检测的研究很少，各研究中具体的样本量、检测方法及阳性率见表1。但由于缺少同时使用组织学与血清学方法进行检测的研究，无法直接比较两种检测方法的临床价值，这一结果有赖于未来更多研究的数据。
近期研究检测CMV方法的比较
目前研究发现BA合并CMV感染患儿Kasai手术效果较差，退黄不明显，需要早期肝移植。国内一项纳入27例BA患儿的回顾性研究将患儿分为CMV阴性组、CMV-IgM或IgG阳性组和CMV-pp65阳性组，与前两组相比，CMV-pp65阳性组BA患儿Kasai术后3个月黄疸清除率明显降低、反流性胆管炎发生率明显升高[22]。Davenport等[23]发现，合并CMV感染的BA患儿Kasai术后6个月黄疸清除率为15%(3/20)，明显低于未感染CMV患儿的52.3%(57/109)；且感染CMV组自体肝生存率下降，死亡率升高。国内学者在2015年进行了CMV感染对BA患儿预后影响的Meta分析，针对其中5篇文献(284例BA患儿)进行分析，发现CMV感染组(129例)术后黄疸消退率仅为CMV未感染组(155例)的23%，证明CMV感染是BA患儿Kasai术后黄疸消退的不利因素[24]。因此，以上研究均提示CMV感染对BA患儿Kasai术后黄疸清除和自肝生存造成严重影响。
更昔洛韦(C9H13N5O4)，是一种鸟嘌呤的合成核苷类似物，属于第二代广谱抗病毒药物。药理作用方面，CMV感染的细胞产生脱氧鸟嘌呤激酶把更昔洛韦转化成单磷酸盐，然后鸟苷酸激酶及磷酸甘油激酶将其代谢成更昔洛韦三磷酸盐。更昔洛韦三磷酸盐在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞100倍。更昔洛韦主要通过以下2种方式抑制CMV复制：①更昔洛韦三磷酸盐竞争性抑制三磷酸脱氧鸟苷与CMV的DNA聚合酶结合，从而抑制CMV-DNA合成；②单磷酸更昔洛韦直接嵌入病毒DNA，阻止CMV的DNA链延长，抑制DNA合成，而此作用通过CMV感染细胞中的积累而得以放大[25,26]。更昔洛韦通过抑制CMV复制控制CMV感染，并很有可能是以此缓解患儿黄疸的程度和修复肝功能。
在CMV感染治疗方面，Rawlinso等[27]于2017年制定的关于新生儿先天性CMV感染预防、诊断和治疗的共识中指出，对于先天性中重度CMV感染患儿的推荐治疗方案为口服缬更昔洛韦，每次16 mg/kg，每日2次，疗程不超过6个月，并密切监测中性粒细胞计数和转氨酶水平。目前国内外在CMV感染治疗方面存在差异。由于缬更昔洛韦儿童剂型尚未在国内上市，国内专家2019年制定的先天性CMV感染筛查与临床干预指南建议对中重度先天性CMV感染新生儿每12 h静脉滴注更昔洛韦，每次剂量为6 mg/kg，治疗疗程6周，同时监测中性粒细胞计数以及转氨酶水平[28]。
由于现阶段没有针对BA合并CMV感染的标准治疗方案，所以一些诊疗中心在治疗此类患儿时采用Kasai术后加用更昔洛韦或缬更昔洛韦的治疗方案，这也是本文讨论的重点。
早在2002年，一篇关于更昔洛韦治疗合并CMV感染的2例胆汁淤积症患儿的文章中，1例接受更昔洛韦治疗后退黄效果明显，提示抗病毒药物治疗对BA合并CMV感染患儿预后有积极影响[29]。Shah等[30]在2012年报道了一例BA合并CMV感染女婴Kasai术后1个月持续黄疸，服用缬更昔洛韦后黄疸消退的病例。随后又在2014年报道了2例Kasai术后使用更昔洛韦治疗的BA合并CMV感染患儿，其中一例效果良好[31]。由于目前尚无更昔洛韦治疗BA合并CMV感染患儿的大宗病案报道，而现有报道结果不尽相同，所以暂时无法对更昔洛韦等药物的具体疗效做出评价。
Parolini团队在2019年发表了一项抗病毒辅助治疗可以改善BA合并CMV感染患儿预后的研究，自2011年起，他们对部分BA合并CMV感染患儿(8例)在Kasai术后进行抗病毒辅助治疗，治疗方案为更昔洛韦序贯缬更昔洛韦，至CMV病毒载量为阴性；而对照组(28例)未经抗病毒治疗[13]。结果显示，加用抗病毒治疗患儿Kasai术后6个月黄疸清除率(75%)更高，同时2年自肝生存率(75%)也更高，初步证实抗病毒辅助治疗可以改善BA合并CMV感染患儿的预后[13]。然而，由于此研究并非随机对照试验，仅可作为Ⅲ级证据(美国预防医学工作组证据分级)，无法得出确切结论，因此BA合并CMV感染患儿的抗病毒治疗价值还需要未来深入研究。
2019年，一篇欧洲多医疗中心研究报道，在15个不同的医疗中心中，47%(7/15)的医疗中心会对BA合并CMV感染患儿进行Kasai术后辅助抗病毒治疗，其中6个中心选择静脉滴注更昔洛韦，2个中心后续口服缬更昔洛韦替代，疗程为1(1~3)个月，2个中心通过测量每毫升血清中CMV的连续拷贝数决定疗程[12]。尽管目前抗病毒治疗对于BA合并CMV感染患儿预后的改善效果尚未明确，CMV检测也并非常规检查项目，但使用更昔洛韦或缬更昔洛韦进行辅助抗病毒治疗已经在一半左右的医疗机构中成为针对BA合并CMV感染患儿的诊疗常规[12]。目前我国尚缺乏对BA合并CMV感染患儿辅助抗病毒治疗的深入研究，急需开展临床试验评估抗CMV药物在此类患儿中的疗效。
BA是儿童严重肝胆疾病，目前主要治疗手段是Kasai手术及肝移植，但Kasai手术对BA合并CMV感染的患儿疗效差，如何改善此类患儿的预后是亟待解决的问题。抗CMV药物的使用为BA合并CMV感染患儿的治疗带来希望，但还需大量临床试验进一步验证。
由于BA发病率低，合并CMV感染的BA患儿更为罕见，难以获得足够样本进行临床随机对照试验，使得相关方面的研究面临困难。因此，多中心合作以获得足够样本量将会成为进一步研究的最佳模式。同时，抗病毒药物(如缬更昔洛韦)儿童剂型的推广将为BA合并CMV感染患儿的治疗带来新的希望。
所有作者均声明不存在利益冲突
