先天性肾脏和尿路畸形受基因和环境因素的共同影响，其中环境因素属于可控因素，研究先天性肾脏和尿路畸形的环境因素将有利于预防其发生。本综述就有关先天性肾脏和尿路畸形的环境因素研究现状进行综述。主要包括：母体妊娠期疾病、妊娠期药物暴露、妊娠期不良生活方式、羊水含量、胎儿出生体重、胎儿性别、胎龄、胎次等因素。
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先天性肾脏和尿路畸形（congenital anomalies of kidney and urinary tract，CAKUT）是新生儿先天性畸形的一种。Kohl等[1]指出其在0. 5%~1%的新生儿中发生。作为一个群体，它们是儿童慢性肾功能衰竭最常见的原因。CAKUT包括临床上的异质性条件，从轻度膀胱输尿管反流到肾再生障碍。环境因素是指在一定条件下能够导致疾病发生的潜在外界因素。研究CAKUT的环境因素，将有利于预防CAKUT的发生。本综述通过查阅近年相关文献，就有关CAKUT的环境因素的研究现状作综述。
孕妇的体质是非常重要的环境因素。对于孕妇的体质而言，主要是关于孕妇在妊娠期所患的一些疾病。在已知的研究中，孕妇糖尿病、肥胖、流感等与CAKUT的发病率相关。
Parimi和Nitsch[2]发现，孕妇妊娠的前20周糖尿病患病情况与婴儿的CAKUT有关，与没有糖尿病的母亲的后代相比，妊娠中患有任何糖尿病的母亲其后代的CAKUT风险增加50%，并且孕前患有糖尿病的母亲其后代的CAKUT患病率几乎是没有糖尿病的母亲其后代的2倍。在探究其机制时，Agarwal等[3]提出高血糖状态可能会导致组织发生表观遗传的变化，相关动物实验则证实高血糖对肾脏发育的两个关键事件——输尿管分支形态发生和肾发生均产生不利影响[4]，从而可推测妊娠期间糖尿病可能会导致胚胎基因组异常而产生致畸作用，从而导致胎儿中的CAKUT等缺陷。总而言之，孕妇糖尿病或糖尿病史都会在一定程度上提高胎儿罹患CAKUT的概率，其中孕早期患有糖尿病的孕妇的孩子患CAKUT的概率更高。
Jadresić等[5]发现，孕前肥胖（世界卫生组织将体重指数≥30定义为肥胖）与后代CAKUT之间存在正相关关系，但未发现肥胖程度与此相关，且超重（25≤体重指数<30）未见此现象，这种关联的机制尚不清楚。孕产妇肥胖与广泛的代谢异常有关，但对其潜在的表观遗传学影响知之甚少。虽然发现怀孕前的体重指数可能对肾脏发育有阈值影响，但缺乏与肥胖程度相关的影响，这可能是由于肥胖亚类中的CAKUT结果少。Macumber等[6]不仅发现母亲肥胖与后代CAKUT之间存在关联，还发现肥胖严重程度与后代CAKUT患病率之间存在正相关关系，对孕前BMI进行分析对比，后代CAKUT患病率与妊娠期间母体体重增加之间有显著的关联。同样，孕产妇肥胖可能与先天性异常相关的潜在病因机制了解甚少。代谢机制的影响较小，而较新的报道发现了越来越多与肥胖有关的表观遗传学改变，这些改变也许能解释肥胖与CAKUT的关联。另外，肥胖易并发糖尿病，因此这些研究基本上都去除了样本中同时患有肥胖和糖尿病的个体，结果可靠。
孕产妇的年龄一直以来被认为与胎儿的各种疾病相关。高龄产妇是指35岁以上的产妇，高龄产妇被报道与一系列妊娠并发症相关包括：胎儿生长受限、先兆子痫、胎盘早期剥离、早产和死胎等[7]。对于CAKUT来说，孕产妇年龄仍是一项不可忽视的影响因素。国内对该方面的影响曾做过一些调查，如台湾的研究人员做过基于人口的病例对照研究，发现年龄在30至39岁的母亲其胎儿发生CAKUT的概率要高于20至29岁的母亲[8]。此外，一项回顾性研究也发现大于35岁的孕妇所生的胎儿罹患CAKUT的概率要高于平均水平，尽管没有显著的趋势，但所有高龄产妇所生胎儿患CAKUT的风险均随时间增加[9]。
有研究提出了与CAKUT发病相关的基因，母亲患有合并基因异常的肾病确有可能与子代肾脏及尿路发育异常有关。研究人员发现：人类CAKUT可能由不同单一基因的突变引起，他们给出的其中一个证据就是CAKUT的发生具有家族性[10]。目前已经发现了大约40个单基因与人类CAKUT相关，其中包括与肾发育不全相关的基因：EYA1、KAL1、PAX2、RET等；与单肾、马蹄肾相关的HNF1B等。除此之外可能还有数百个单基因未被查明[11。
其他类型的疾病也可能为诱发因素。如在妊娠期前3个月期间暴露于流感样疾病和/或发作性疾病时男婴似乎更容易出现肾脏异常[12]，推测原因不是病毒的直接致畸作用，而是发烧，因为退烧药可以降低这种风险[13]。母亲发烧导致体温过高引起肾脏畸形的机制是高温下细胞凋亡不受调控或者是正常转录受破坏以及相关蛋白质（如保护性热休克蛋白）含量的上调[12]。妊娠期间未经治疗的抑郁症也可能会影响胎儿的生理状况，其中最受关注的假说是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴假说，即抑郁症与HPA轴兴奋有关，这种兴奋可能直接影响胎儿的生长[14]。乳糜泻可能会增加心脏和尿路出生缺陷的风险，但未检测到的乳糜泻可能导致吸收不良、黏膜炎症等可能为导致先天畸形的因素[15]。还有一些表现为阴性结果的因素，如孕妇在妊娠期间的肾结石与胎儿先天性异常的风险无关[16]；孕早期孕妇泌尿道感染对胎儿亦无致畸作用[17]；妊娠早期严重的慢性消化不良也与CAKUT的发生风险无关[18]。
妊娠期用药、吸烟、酗酒等行为已被许多研究证实与CAKUT中的部分类型的发病有明显关系。
由于妊娠合并症或孕妇本身存在的基础疾病导致孕妇在妊娠期间可能会使用某些药物，其中不少药物可以通过胎盘进入胎儿的血液循环系统，增加某些疾病的风险。
如妊娠早期暴露于抗抑郁药（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）与先天性畸形存在显著关联[19]。在孕早期使用可卡因的孕妇，其胎儿患先天性尿路畸形的风险高于人群对照组。可卡因的作用主要是阻断神经末梢突触前神经递质的再摄取，导致去甲肾上腺素和多巴胺水平的增加，降低子宫血流量，同时可卡因也容易穿过胎盘屏障，从而导致特定器官的缺血和梗死[20]。另外，在妊娠中期和晚期使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI ）与一种称为ACEI胎儿病的缺陷模式有关。胎儿疾病的主要特征是肾小管发育不良[21]。受孕后使用口服避孕药会使出现患先天性尿路畸形胎儿的风险增加近5倍，可能的机制解释有两个：①外源性激素在早期发育过程中对靶器官的影响；②避孕药对维生素代谢的拮抗作用[22]。摄取维生素能降低胎儿CAKUT的风险，如果在孕早期使用多种维生素，风险降低更为明显[23]。使用叶酸也可以预防CAKUT[24]。也有报告说多种维生素能降低CAKUT的风险，单独使用叶酸反而会增加风险[25]。
无论在发达国家还是在发展中国家，孕妇吸烟酗酒都是长期存在的社会问题。孕妇酗酒使子代先天性尿道畸形[26]的发病率升高，流行病学调查研究发现孕妇对慢性酒精摄入的耐受性较差[27]。多项动物实验已证实从孕前就开始的长期酒精摄入可导致胚胎宫内生长发育迟滞[28]，并可能通过改变与肾发育密切相关的基因的表达而改变输尿管的初始分化从而导致尿道的发育畸形[29]，但目前对于酒精影响胚胎肾发育的机制尚无明确的实验室依据。有研究发现妊娠期酗酒可导致子代出生后肾单元数量减少，其发病机制可能与乙醇诱发的原始肾小管分化障碍有关[30]；临床研究发现孕妇酗酒可影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的活力并导致孕妇肾上腺皮质激素水平升高[31]，该激素水平的波动也很有可能导致上述泌尿系先天畸形的发生。另外，有研究发现尽管孕后期发生的酗酒对子代出生体重、肾脏大小、关键基因的表达均无影响，但其子代肾单元的数量仍可能较对照组减少11 %[32]，具体机制不详。目前关于孕前及妊娠期吸烟与CAKUT发病关系的研究很少。在近期的一项研究中，研究者提出，孕前及妊娠期吸烟与CAKUT发病无关[33]。
有研究表明电磁场可减少松果体褪黑素的产生，而褪黑素能影响雌激素和孕酮的产生和作用，它们在妊娠期胎儿发育中起着至关重要的作用[34]。该研究也指出在有不孕史的妇女中，产前使用含有电磁辐射的电热毯与后代中的先天性尿路畸形风险升高有关，这种风险似乎随着使用时间的延长而增加，在妊娠期前3个月的妇女中最大，孕早期暴露于电热毯增加了输尿管、膀胱和尿道异常的风险。但也有报道称未发现与产前暴露于电热毯的电磁场有关的任何先天性缺陷[35]。
以上这些因素也有联合作用的情况。如体重指数较高且生育力较弱的妇女比没有这两种暴露的妇女所生的婴儿更容易患阻塞性先天性肾脏异常。对于男婴和有孤立缺陷的婴儿，这种关联似乎更强。有受孕困难史妇女的风险略有增加，假设为不孕仅表明一种易感性，其本身可能不足以增加CAKUT的风险，只有当妇女在妊娠期间也吸烟时，生育能力低下才会增加后代中CAKUT的风险[36]。
对于胎儿因素的研究目前主要集中在胎儿体重、胎儿性别与胎龄等方面。对于外环境的研究主要集中在羊水的过多或者过少，部分研究也涉及了母体的胎盘与绒毛膜异常或是婴儿缺氧等因素。
目前多篇文献研究表明胎儿的低出生体重与CAKUT的发病率呈正相关。Melo等[37]在探究病例中的影响因素时认为低出生体重是CAKUT的危险因素。类似的还有Tain等[8]在台湾地区进行的研究，其将出生体重分为低出生体重、正常出生体重、高出生体重。研究中选取了新生儿中的CAKUT患儿与正常婴儿进行对照，患儿中低出生体重占比较对照组高。
黑明燕和易著文[38]的研究中提及，孕妇、胎儿、新生儿是最易受到环境污染和体内甲状腺激素影响的人群。居住环境中碘的缺乏会导致地方性甲状腺肿，而患有地方性甲状腺肿疾病的妇女所生的新生儿则普遍表现为低出生体重。胎儿低出生体重导致CAKUT的可能原因是引起先天性肾小球减少和小肾脏，从而增加出生后罹患进行性肾脏疾病的风险。同时，Melo等[37]的研究中也发现低出生体重也是早期不良结局中的独立危险因素。
目前的普遍认知是早产是导致CAKUT的高危因素。早产儿在患儿中的高比例是这一观点的有力佐证。Melo等[37]在对于CAKUT症状的单变量分析中将小胎龄（small gestational age，SGA）作为危险因素进行了研究并证实。在Tain等[8]的研究中也发现CAKUT组内SGA的婴儿较对照组多，同时在多元回归模型中患有CAKUT的婴儿更有可能出生于SGA。由于早产儿与低出生体重儿处于疾病或营养匮乏的环境中，其可能选择通过减少肾单位的数量，通过肾单位的扩大、肥大来代偿。这一作用增加了肾小球的有效面积，但也同时加速了肾脏的硬化和衰老，导致有效肾小球数量的进一步减少，从而形成恶性循环，引起疾病。
多项研究表明，男胎儿有更高的概率罹患CAKUT相关疾病。Tain等[8]通过建立多元回归全模型发现患有CAKUT的婴儿更有可能是男孩，在进行患儿组与对照组比较时也发现CAKUT组的男孩比对照组多。Melo等[37]的研究中在选取患儿中男女比例平均为3. 3∶1。结果均表现出CAKUT男患儿数量显著高于女患儿。
关于这一情况，Harris等[39]的研究发现了男孩更容易出现肾脏发育不全的情况。原因可能是因为CAKUT中先天性肾积水占很大比例，而男孩先天性肾积水的发病率高于女孩，可能与男女泌尿系统解剖不同相关。男婴因排尿压力增加可致膀胱输尿管交界处出现变形，但是否与男女激素水平不同相关尚需进一步的研究。Melo等[37]研究表明，男婴更容易受到影响可能是由于一些CAKUT几乎只发生在男婴身上。值得注意的是性别与发病率相关，但不是影响不良结局的因素。
在Melo等[37]的研究中还将首次妊娠列入了单变量分析的危险因素。其研究表明，首次妊娠胎儿患CAKUT的概率大于非首次妊娠，但未提及其原因，但推测可能是首次妊娠的父母经验较少，对于胎儿CAKUT的预防不重视，且首次妊娠更可能是意外怀孕，父母在孕前可能并未控制一些不良生活方式，这些都是可能导致胎儿患CAKUT的原因。
胎盘提供的营养不足易造成胎儿的宫内生长受限。子代出生时表现为低出生体重并常伴有肾单元数量减少等内脏器官发育异常。而这一早期环境的改变与后期肾功能在追赶性生长中的不良发育有重要联系。黑明燕和易著文[38]还指出缺氧可导致肾小管发育畸形。Bugarski等[40]指出，肾近端小管内线粒体密集，线粒体功能缺陷与许多肾脏疾病有关。肾近端小管段S1和S2的线粒体NAD(P) H强度相似，且对呼吸链氧化还原状态的变化敏感，而S2的胞浆NAD(P) H强度显著升高。Chevalier等[41]指出这一损伤可引起近端小管通过断裂而进一步退化，进行性引起肾脏楔形区域产生无肾小管肾小球，新生儿肾小管上皮细胞凋亡和坏死导致近端肾小管细胞广泛死亡。
综上所述，目前影响胎儿发生CAKUT的因素中，胎儿因素主要是早产，低出生体重和男婴儿因素，外界环境主要胎盘提供的营养不良引起的发育不良。其中早产往往与低出生体重和羊水少共同出现影响胎儿。此外还有部分研究表明羊水多往往意味着足月儿为巨大儿的可能性较高，其他因素如首次妊娠，多胎等也是CAKUT的可能影响因素。对于这些因素及其联合作用，需要展开更多深入的研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
