基于Web of Science核心合集数据库收录的文献，通过文献计量学的方法分析先天性巨结肠近10年的研究现状和进展。
检索2011年1月至2020年12月Web of Science核心合集数据库收录的文献，检索公式设定为"TS=Hirschsprung Disease OR Colonic Aganglionosis OR Congenital Megacolon"，限定论文类型为"Article"和"Review"，限定语言为"English"。采用VOS-viewer和CiteSpace软件进行可视化分析，对文献发文量、国家、机构、作者及期刊分布和文献共被引及聚类等方面进行综合分析。
共检索到1 786篇文献，其中论著1 590篇，综述196篇，相关文献分别在568种期刊上发表，平均每种期刊发表3.14篇，其中发文量最大的是美国的Journal of Pediatric Surgery共190篇。文献覆盖了82个国家，其中美国的文献产量最高，占27.88%（498/1 786），其次是中国，占18.25 % （326/1 786）。共有1 983个研究机构发表相关文献，其中发文量最多的是爱尔兰的都柏林妇女儿童医院，占2.97%（53/1 786），中国的华中科技大学位居第二，占2.80%（50/1 786）。共有7 446位作者（包括第一作者及通信作者）参与相关研究，发文量最多的是都柏林妇女儿童医院的Puri Prem教授，占3.47%（62/1 786），其次是南京医科大学的唐维兵教授，占2.24%（40/1 786）。CiteSpace软件对文献共被引的可视化图谱显示先天性巨结肠研究领域结构及进展情况，研究热点从腹腔镜技术治疗转向细胞疗法和基因多态性的研究，从短期的术后并发症转向未来长期生活质量。
应用VOSviewer和CiteSpace软件进行可视化分析，可客观反映先天性巨结肠近10年文献数量变化、分布情况，未来先天性巨结肠研究将更注重提高患儿的生存质量。
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先天性巨结肠（Hirschsprung disease，HSCR）又称无神经节细胞症，是遗传和环境多因素共同作用导致肠神经嵴细胞增殖、分化和迁移障碍的先天性疾病[1]。HSCR的发病率约为1/5 000，男女比例约为4∶1，病因和发病机制至今尚未完全明确[2]。随着对HSCR研究的不断深入及医疗技术的提高，HSCR的治疗取得了较好的效果。目前国内对HSCR发病机制的基础研究和各种治疗技术进展的临床研究有较多文献报道，但缺少对其科学研究数据库文献的客观评价和总结。Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection，WoSCC）数据库是目前最受欢迎的文献计量学分析数据库之一，广泛用于医学、生态学、地质学等多种领域，可评价和总结相关领域研究的现状和热点[3,4,5,6]。因此，本文基于WoSCC数据库，根据发表文献的国家、机构、期刊、作者、关键词及参考文献等文献计量学分析信息，采用文献计量学方法回顾近10年的HSCR研究成果，应用VOSviewer和CiteSpace软件生成可视化图谱，分析近10年HSCR的研究现状和进展[7]。
基于WoSCC数据库，检索公式设定为"TS=Hirschsprung Disease OR Colonic Aganglionosis OR Congenital Megacolon"，限定论文类型为"Article"和"Review"，限定语言为"English"，文献时间设定为2011年1月至2020年12月，检索时间为2020年12月25日。
本文采用文献计量学常用的发表文献量、发表国家、发表机构、作者信息、期刊分布、关键词及参考文献等指标来分析研究的发展趋势。WoSCC数据库可直接生成发表文献量、发表年份、发表国家、发表机构、发表期刊、作者、被引总次数、H指数等信息，期刊的影响因子（impact factor，IF）来自2019年科睿唯安发布的期刊引证报告。本文使用的分析软件是VOSviewer 1.6. 16和CiteSpace V 5.7. R2。将WoSCC数据库中检索到的文献采用"全记录与引用的参考文献"为记录内容并以纯文本的格式导出，将数据导入VOSviewer软件，计算方式设置为全计算，根据不同的分析项目设置相应的阈值，绘制可视化图谱，进行合作网络分析。用CiteSpace软件探讨研究领域的动态发展和趋势，检测引用突发性强的参考文献以识别新出现的主题[8,9,10]。CiteSpace软件的参数设置如下：最大相邻节点数（link retaining factor，LRF），LRF=3.0；最大引用跨度（look back years，LBY），LBY=5；时间跨度为2010~2020年。
在WoSCC数据库中检索到1 786篇与HSCR相关的文献，其中论著1 590篇，综述196篇（表1）。2011年至2020年，发文量在2019年达到高峰222篇。
2011~2020年各年份先天性巨结肠文献分布（篇）
2011~2020年各年份先天性巨结肠文献分布（篇）
| 文献类别 | 2011 | 2012 | 2013 | 2014 | 2015 | 2016 | 2017 | 2018 | 2019 | 2020 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 综述 | 10 | 17 | 24 | 17 | 15 | 21 | 19 | 17 | 33 | 23 |
| 论著 | 121 | 159 | 144 | 147 | 157 | 184 | 178 | 155 | 189 | 156 |
文献来源包括82个国家，美国的文献产量最高，占27.88% （498/1 786），其次是中国，占18.25%（326/1 786）。通过VOSviewer软件构建可视化图谱，分析各个国家之间在此领域的主体构成情况及相互合作关系，结果显示37个国家发表文献量>10篇，不同国家之间的合作网络及合作关系的强弱用不同颜色的线条和节点呈现，共现频率较高的国家被表示为同一颜色节点（图1）。颜色相同的国家，表示合作关系更密切并形成聚类。节点面积的大小与文献发表量成正相关，线条的粗细程度表示合作关系的强度[11]。美国的总连线强度最高，为344篇，即美国与其他国家合作发表的文献量最多，其中与德国、韩国合作密切。中国与日本、印度、越南、比利时合作发表密切。
注：Australia，澳大利亚；Austria，奥地利；Canada，加拿大；China，中国；Denmark，丹麦；Egypt，埃及；England，英国；France，法国；Germany，德国；Greece，希腊；Hungary，匈牙利；India，印度；Indonesia，印度尼西亚；Iran，伊朗；Netherlands，荷兰；Norway，挪威；Pakistan，巴基斯坦；Poland，波兰；South Korea，韩国；Spain，西班牙；Sweden，瑞典；Switzerland，瑞士；Turkey，土耳其；USA，美国；Vietnam，越南
1 983个研究机构发表了HSCR的相关文献，共1 786篇。本研究列举发表文献较多的12个机构（表2），发表量最多的是都柏林妇女儿童医院，占2.97% （53/1 786)，其次是华中科技大学占2.80%（50/1 786)、香港大学占2.52% （45/1 786)、南京医科大学占2.30% （41/1 786）和全美儿童医院占2.13% （38/1 786)。通过VOSviewer软件构建可视化图谱，分析不同机构间的竞争力和合作关系，结果显示188个机构发表文献量≥5篇，不同机构间的竞争力通过节点的大小表示，节点越大，表明机构在HSCR的研究领域竞争力越大（图2）。颜色相同的机构表示合作关系密切，并形成聚类，线条的粗细程度表示合作关系的强度。
注：Aichi Human Serv Ctr，爱知县市民服务中心；Capital Inst Pediat，首都儿科研究所；Childrens Hosp Westmead，韦斯迈儿童医院；Harvard Med Sch，哈佛医学院；Harvard Univ，哈佛大学；Heidelberg Univ，海德堡大学；Helsinki Univ Hosp，赫尔辛基大学医院；Huazhong Univ Sci & Technol，华中科技大学；Inserm，法国国家健康与医学研究院；Italian Parents & Patients O，意大利家长儿童组织；Juntendo Univ，顺天堂大学；Kobe Univ，神户大学；Michigan State Univ，密西根州立大学；Nanjing Med Univ，南京医科大学；Nationwide Childrens Hosp Univ Hosp，全国儿童医院；Our Ladys Childrens Hosp，圣母儿童医院；Our Ladys Childrens Hosp Cru，克拉姆林圣母儿童医院；Seoul Natl Univ，首尔大学；Temple St Childrens Univ Hos，天普大学儿童医院；Univ Bologna，博洛尼亚大学；Univ Calif Los Angeles，加利福尼亚大学洛杉矶分校；Univ Cincinnati，辛辛那提大学；Univ Hong Kong，香港大学；Univ Melbourne，墨尔本大学；Univ Seville，塞维利亚大学；Univ Utah，犹他大学；Zhejiang Univ，浙江大学
1 786篇先天性巨结肠文献发表量前12位的研究机构
1 786篇先天性巨结肠文献发表量前12位的研究机构
| 排名 | 研究机构 | 文献发表量[篇(%)] | 所属国家 |
|---|---|---|---|
| 1 | 都柏林妇女儿童医院 | 53(2.97) | 爱尔兰 |
| 2 | 华中科技大学 | 50(2.80) | 中国 |
| 3 | 香港大学 | 45(2.52) | 中国 |
| 4 | 南京医科大学 | 41(2.30) | 中国 |
| 5 | 全美儿童医院 | 38(2.13) | 美国 |
| 6 | 墨尔本大学 | 35(1.96) | 澳大利亚 |
| 7 | 都柏林大学 | 31(1.74) | 爱尔兰 |
| 8 | 卡洛林斯卡学院 | 29(1.62) | 瑞典 |
| 8 | 塞维利亚大学 | 29(1.62) | 西班牙 |
| 10 | 卡洛林斯卡大学医院 | 28(1.57) | 瑞典 |
| 10 | 赫尔辛基大学 | 28(1.57) | 芬兰 |
| 10 | 圣路易斯华盛顿大学 | 28(1.57) | 美国 |
共有7 446位作者（包括第一作者及通讯作者）参与HSCR相关研究，其中文献发表量最多的是都柏林妇女儿童医院的Puri Prem，占3.47%（62/1 786），其次是南京医科大学的唐维兵，占2.24% （40/1 786），都柏林妇女儿童医院的O'Donnell Anne Marie，占1.85% （33/1 786），香港大学的谭广亨和卡洛林斯卡学院的Wester Tomas并列第四，占1.79%（32/1 786）。通过VOSviewer软件构建可视化图谱，分析不同作者的文献发表量和合作关系，结果显示37位作者的文献发表量≥10篇，作者的文献发表量用节点的面积大小表示，节点越大表明作者的文献发表量越高（图3）。颜色相同的作者表示合作关系密切，并形成聚类，线条的粗细程度表示合作关系的强度。
WoSCC数据库中检索出1 786篇HSCR相关文献，分别发表在568种期刊上，平均每种期刊发表3.14篇，其中文献发表量最大的期刊是美国的Journal of Pediatric Surgery刊载190篇。本组列举文献发表量居于前10位的期刊（表3），分别来自美国、德国、英国的期刊。前10位的期刊中影响因子最高的杂志是英国的Neurogastroenterology and Motility （IF=3.071），在HSCR领域文献刊出量共36篇，位于第6位。英国期刊的文献刊出量（226篇）最多，其次分别是德国（214篇）和美国（194篇），三个国家期刊的文献刊出量在总体差距不大。
本次检索先天性巨结肠研究产量前10位的期刊
本次检索先天性巨结肠研究产量前10位的期刊
| 排名 | 期刊 | 文献发表量[篇(%)] | IF | H指数 | 发行国家 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Journal of Pediatric Surgery | 190(10.64) | 1.967 | 38 | 英国 |
| 2 | Pediatric Surgery International | 167(9.35) | 1.894 | 25 | 德国 |
| 3 | European Journal of Pediatric Surgery | 47(2.63) | 1.726 | 21 | 德国 |
| 4 | Plos One | 45(2.52) | 2.942 | 176 | 美国 |
| 5 | American Journal of Medical Genetics Part A | 38(2.13) | 2.146 | 42 | 美国 |
| 6 | Neurogastroenterology and Motility | 36(2.02) | 3.071 | 46 | 英国 |
| 7 | Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition | 35(1.96) | 3.023 | 50 | 美国 |
| 8 | Developmental Biology | 27(1.51) | 2.906 | 44 | 美国 |
| 9 | Journal of Laparoendoscopic & Advanced Surgical Techniques | 25(1.40) | 1.534 | 27 | 美国 |
| 10 | Pediatric and Developmental Pathology | 24(1.34) | 0.954 | 17 | 美国 |
注：IF，影响因子
当两篇（或多篇）论文同时被后来一篇或多篇论文所引证，则称这两篇论文构成共被引关系[12]。利用CiteSpace软件构建可视化图谱，分析文献共被引情况，聚类模块值（Modularity，Q值）>0.3意味着聚类结构显著且稳定，聚类平均轮廓值（Silhouette，S值）>0.7意味着聚类令人可信[13]。S值取值越接近1，说明这个聚类的主题越明确，关注该主题的作者越集中。CiteSpace软件分析结果显示Q值为0.6725、S值为0.8738，不同时期的研究热点为生活质量、Sox10基因、细胞疗法、腹腔镜技术、细胞迁移、基因多态性、钙视网膜蛋白、并发症、Zeb2基因、再生医学（图4）。其中，生活质量的聚类最大，表明生活质量为目前在全球HSCR研究领域的主要热点。通过共被引聚类，利用对数似然率算法，得到文献共被引主要聚类概况（表4）。聚类从0开始编号，即聚类0（#0）是最大的集群，聚类1（#1）是第二大集群。生活质量、细胞疗法、基因多态性发表年份较晚，是HSCR研究的前沿热点。
注：Quality of life，生活质量；Sox10, Sox10基因；Cell therapy，细胞疗法；Laparoscopy，腹腔镜技术；Cell migration，细胞迁移；Polymorphism，基因多态性；Calretinin，钙视网膜蛋白；Complications，并发症；Zeb2, Zeb2基因；Regenerative medicine，再生医学
先天性巨结肠研究共被引文献排前10位的聚类
先天性巨结肠研究共被引文献排前10位的聚类
| 聚类编号 | 文献量（篇） | S值 | 聚类名称 |
|---|---|---|---|
| #0 | 129 | 0.870 | 生活质量 |
| #1 | 96 | 0.795 | Sox10基因 |
| #2 | 94 | 0.880 | 细胞疗法 |
| #3 | 90 | 0.885 | 腹腔镜技术 |
| #4 | 86 | 0.896 | 细胞迁移 |
| #5 | 45 | 0.876 | 基因多态性 |
| #6 | 32 | 0.962 | 钙视网膜蛋白 |
| #7 | 25 | 0.934 | 并发症 |
| #8 | 13 | 0.989 | Zeb2基因 |
| #9 | 10 | 0.980 | 再生医学 |
注：CiteSpace软件聚类从＃0开始编号，编号依次递增，集群量逐渐降低。
利用CiteSpace软件的时间轴视图模式，分析文献引用频率的变化，结果显示从2011年到2020年，每个聚类按时间顺序排列，相邻聚类通常对应于相关主题（聚类间共引）（图5）。随着时间的推移，可观察到聚类之间研究主题的流动，与生活质量、细胞疗法、基因多态性相关的文献被引频次逐渐增大，成为目前HSCR研究的前沿热点。相邻主题之间的引用线条，表示HSCR研究热点之间的衍生及来源基础。HSCR的研究领域由过去的腹腔镜技术治疗转向细胞疗法和基因多态性的研究，从短期的术后并发症转向未来长期生活质量。
HSCR研究近10年涌现出一大批有价值的文献，多个国家参与并推动了HSCR的发展。文献发表量总体呈现上升趋势，美国和中国文献发表量处于第1位和第2位且占据主要地位，日本、英国、德国、意大利等居于其后。文献发表量最多的美国主要与德国、韩国等国家密切合作。中国密切合作的国家为日本、印度、越南、比利时。在HSCR的研究机构中，我国主要研究机构是华中科技大学、香港大学和南京医科大学，形成唐维兵教授、汤绍涛教授、李龙教授和谭广亨教授等的主要研究团队，但与国际间的合作较少。都柏林妇女儿童医院的Puri Prem团队，在HSCR研究领域文献被引频次最高，具有先驱的影响力。CiteSpace文献共被引的聚类分析展示了HSCR近10年的研究热点，时间轴视图展示了相关热点随时间的变化，HSCR热点涉及其临床诊治、基础研究、再生医学、转化医学等方面。
HSCR的基本病理特征是远端狭窄段肠管缺乏神经节细胞，从而丧失蠕动功能，导致功能性梗阻，临床表现为慢性便秘、腹胀、胆汁性呕吐和生长发育迟缓等症状[14]。目前，通过手术切除x无神经节段的病变肠管是HSCR的主要治疗手段，大约1/3患儿术后仍然存在便秘、大便失禁和小肠结肠炎等相关疾病困扰[15]。随着腹腔镜技术的进步及应用，HSCR的传统Swenson、Duhamel和Soave术式均可在腹腔镜直视下一期根治完成[16]。腹腔镜技术具有出血少、创伤小、住院时间短、术后并发症少等优势，在巨结肠的治疗方面取得了较好的效果[17]。文献共被引的时间轴视图显示，腹腔镜技术领域的文献出现大幅上升，并发症研究的相关文献也逐渐上升。中长期随访发现患儿术后并发症仍然普遍存在，如粪污、便秘和大便失禁等肠道功能障碍的并发症比例可高达50%，并且存在与肠道功能障碍相关的社会心理压力[18,19]。随着研究时间的推移，学者们的侧重点从短期术后并发症转向长期的生活质量。尽管接受手术治疗的患儿极大降低死亡率，但是在长期生活中，便秘和大便失禁仍时常发生。减少手术创伤、减少术后并发症发生、改善HSCR患儿的生活质量是未来的儿外科医生面临的巨大挑战。
HSCR是一种罕见的先天性疾病，其病因源于肠神经系统（enteric nervous system，ENS）中神经嵴细胞的迁移、增殖、分化和存活缺陷[14]。近10年的文献分析表明，基因多态性的研究可进一步阐明巨结肠的发病机制。HSCR的致病基因大致分为三类：①与RET激活途径相关的基因，如GDNF、GFR1、PSPN、NTN、RET；②与EDNRB途径有关的基因，如EDNRB、ECE-1、EDN3 ；③影响RET/EDNRB途径的转录因子，如ZFXH1B、PHOX2B、SOX10。以上基因控制着胚胎发育过程中肠神经嵴细胞的迁移与定植，这些基因的异常突变会导致远端肠管神经节形成障碍[20]。HSCR患儿多为散发性，只有5%~20%病例在家族中遗传发生[21]。在所有患儿中，只有大约30%的患儿在上述基因中有突变，这表明存在其他基因参与疾病的发生。非编码RNA在HSCR中起着重要作用，但如何作用未彻底阐明[22]。ENS的发展是一个受大量分子、信号通路和不同机制高度调控的过程，如DNA修饰、转录机制、转录后机制和翻译调控，任何一个水平上的改变都可能导致HSCR。
随着HSCR发病机制的深入阐明，转化医学和再生医学在HSCR诊断和治疗有着良好的前景。通过外显子组测序、基因图谱和单核苷酸多态微阵列技术，约50%的患儿检测出潜在易患HSCR的变异体[23]。目前，HSCR的发生由低外显率的患病风险基因和胎儿环境因素的相互作用。人类的外显子组测序证实HSCR的遗传中存在显著的遗传异质性，目前遗传学检测不能排除HSCR，直肠活检仍然是HSCR诊断的金标准[24]。报道指出不同类型的干细胞可作为肠神经嵴前体细胞（enteric neural crest cells，ENCCs）的来源，人类诱导性多能干细胞（human induced pluripotent stem cell，hiPSC）可用于HSCR模型的建立和治疗药物的筛选[25]。Fattahi等[26]研究证实了人类内源性ENCCs和hiPSC衍生的ENCCs能在无神经节细胞小鼠结肠和雏鸡后肠中成功移植，提高结肠的运动能力，移植ENCCs的HSCR小鼠存活时间延长。移植前的胚胎干细胞是否发生基因或是表观遗传学的改变尚不清楚。目前细胞疗法存在许多未知风险，如胚胎干细胞移植回新生儿结肠的微环境中，尚不清楚是形成正常的肠道神经系统，还是不受控制形成肿瘤[27]。由于存在细胞移植能否存活及内源性组织的协调关系复杂等问题，未来细胞疗法推向临床需要更加深入的研究。
综上所述，本组应用VOSviewer和CiteSpace软件基于WoSCC数据库可视化分析，客观地反映了近10年来HSCR研究的国家分布、研究机构，有利于快速明确地开展学科研究的追踪参照对象，文献共被引分析聚类有利于把握学科的研究热点和研究前沿。研究热点从腹腔镜技术治疗转向细胞疗法和基因多态性的研究，从短期的术后并发症转向未来长期生活质量。下一步如果能将更多数据库中的文献作为研究对象，将为HSCR的研究和发展提供更多的参考借鉴。
所有作者均声明不存在利益冲突
