总结1例婴幼儿心肌致密化不全（noncompaction of ventricular myocardium，NVM）应用心脏移植术的治疗经验，讨论心脏移植治疗婴幼儿NVM的应用价值。
2020年8月南京医科大学附属儿童医院心胸外科收治了1例终末期NVM的患儿，采用双腔静脉法进行原位心脏移植术，于2020年8月12日对其成功实施了心脏移植术。通过PubMed、Springer Link、Google Scolar、Embase、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、中国知网（CNKI）、万方和维普数据库检索，总结对婴幼儿NVM行心脏移植术的诊疗经验。
患儿既往有心脏手术史，术前彩色多普勒超声心动图检查提示左心室NVM、左心室壁运动减弱、二尖瓣中-大量反流。既往多次内科保守治疗后效果较差。心脏供体和受体ABO血型均为A型，供体与受体的体重比值为1.21。供心冷缺血时间为332 min。受体主动脉阻断时间为114 min，体外循环时间为241 min，后并行辅助时间为130 min。术后机械通气时间为41 h。术后1年内无严重并发症，未出现免疫排斥反应。检索文献，仅发现3篇单中心英文病例报道，共3例NVM婴幼儿接受心脏移植术，均预后良好，其中最长的随访时间为3年。
运用双腔静脉法行原位心脏移植术可以作为婴幼儿NVM终末期治疗的有效手段。
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心肌致密化不全（noncompaction of ventricular myocardium，NVM）是一种少见且病因不明的心肌病，因在左心室的发病率较高，也被称为左心室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC ）。由于NVM的病因仍不明确，因而缺乏有效的治疗手段，目前的治疗方案主要为对症治疗，长期内科治疗效果不容乐观，对于该病终末期的患儿，心脏移植术目前被认为是最有效的治疗手段。南京医科大学附属儿童医院于2020年8月12日成功施行1例婴幼儿NVM心脏移植术，目前术后恢复良好。现结合文献复习，报道如下。
受体，男，2岁1个月，术前体重为9.5 kg, ABO血型为A型，Rh阳性，身高为78 cm，体表面积为0.432 m2，脉氧饱和度为97%。因"发现心肌病2年"于2020年8月11日入院。既往于2019年12月10日在本院行"动脉导管未闭矫治术"。体格检查：左侧腋下陈旧性手术瘢痕，胸骨稍隆起，两侧呼吸运动对称，心律齐，可闻及Ⅲ级收缩期杂音。结合彩色多普勒超声心动图、心脏大血管CT、心电图等检查，提示诊断为：①LVNC；②二尖瓣关闭不全（中-大量反流）；③动脉导管未闭术后；④右旋心。术前患儿心功能Ⅲ级，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）为28%，左心室径线为40 mm。考虑该患儿既往经长期内科药物治疗无效，有反复心力衰竭的表现，活动耐力差，体重不增，生长发育明显滞后，经多学科讨论研究后，认为心脏移植术是唯一的治疗手段。供体，男，1岁，体重为11.5 kg，ABO血型为A型，Rh阳性，病毒学检查结果为阴性。受体的群体反应性抗体（panel reactive antibody，PRA）阴性，供体与受体的体重比值为1.21。
本研究遵守赫尔辛基2000年版宣言，经南京医科大学附属儿童医院伦理委员会审核批准，批文编号为202008063-1，同时获得患儿家属知情同意。
取胸骨正中切口入路，术中探查见心脏明显肥厚，心脏右旋，左心房及左心室明显扩大。常规建立体外循环，离断受体的上腔静脉和下腔静脉，剪开受体的右心房及左心房前壁，保留部分左心房后壁。贴近半月瓣切断受体主动脉及肺动脉。探查见受体心脏二尖瓣关闭不拢，左心室内可见多处大小不等增大的肌小梁，错综排列，NVM。
主动脉阻断后灌注4℃的HTK液500 ml，依次离断主动脉、肺动脉、上腔静脉、下腔静脉及肺静脉，获取供心，将供心置入无菌标本袋中，再次灌注4℃的HTK液500 ml，贮存于0℃的保温箱中，转运至手术室，再次灌注HTK液500 ml后修剪供心，冷缺血时间为332 min。
适当修剪供体心脏，以双腔静脉法行心脏移植术。以6-0 Prolene线双层连续缝合左心房，后依次以6-0 Prolene线吻合上腔静脉、下腔静脉、主动脉及肺动脉。转流升温，左心排气，主动脉开放，心脏自动复跳，为窦性。待体温、心率、血压等平稳后，渐停体外循环，改良超滤，鱼精蛋白中和肝素，依序拔管，在纵隔、左侧胸腔各放置1根胸腔引流管。予关闭部分心包保护主动脉、肺动脉根部及右心房。考虑体外循环时间较长，组织水肿明显，予延迟关胸，同时考虑腹水形成的可能，另预置入1根腹腔引流管。体外循环时间为241 min，复跳后并行辅助循环的时间为130 min，主动脉阻断时间为114 min。术中给予注射用巴利昔单抗联合注射用甲泼尼龙琥珀酸钠行免疫诱导治疗，其中注射用巴利昔单抗在停止体外循环及术后第四天分别经静脉滴入（10 mg/次）。体外循环预充和主动脉开放时分别给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠10 mg/kg。
患儿安全返回心脏重症监护室（cardiac intensive care unit，CICU），微泵注入盐酸肾上腺素0.1 μg·kg-1·min-1、重酒石酸去甲肾上腺素使用量为0.12 μg·kg-1·min-1、硝酸甘油0.2 μg·kg-1·min-1。术后患儿心率偏慢，给予异丙肾上腺素维持2 d。采用亚胺培南西司他丁钠+夫西地酸钠+伏立康唑静脉输注联合抗感染方案，术后多次微生物培养结果均为阴性。术后24 h完成关胸，术后48 h撤离呼吸机。采用经典"他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素"三联抗排异方案：他克莫司初始口服量为0.05 mg·kg-1·d-1，1个月内的目标浓度为8~15 ng/ml，1~3个月为6~8 ng/ml，3个月后约为5 ng/ml ；吗替麦考酚酯胶囊口服剂量为125 mg/次，12 h一次，监测白细胞及中性粒细胞计数；术后注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的初始剂量为31.25 mg/次，逐步减量至第七天改为醋酸泼尼松片口服，剂量为5 mg/d，逐步递减为0.2 mg·kg-1·d-1维持。
检索PubMed、Springer Link、Google Scolar、Embase、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、中国知网（CNKI ）、万方和维普数据库。检索关键词：心肌致密化不全（noncompaction of ventriclar myo-cardium）、心脏移植（heart transplantation）、婴幼儿（infant）。检索时间为2000年1月至2021年1月。检索后剔除相同作者及相同医院重复报道的病例。
患儿顺利度过围手术期，机械辅助通气时间为41 h, CICU治疗时间为19 d。未发生超急性及急性排异反应。目前患儿术后1年，随访恢复情况良好，生长发育及活动耐力如同龄正常儿童。复查心脏彩色多普勒超声，左心室、右心室、左心房和右心房的前后径线分别为34 mm、12 mm、20 mm和24 mm，室间隔厚度约为9 mm, LVEF为57.6%。至2021年3月患儿体重已达12.5 kg，身高为91 cm，未出现免疫排异反应及相关并发症。
截至2021年1月，共检索到婴幼儿NVM心脏移植术相关文献3篇，均为英文病例报道。其中，2010年，Croti等[1]为1岁7个月的男性LVNC患儿进行了原位心脏移植术，该患儿3月龄时即表现出呼吸费力、支气管痉挛及体重不增。1岁时因支气管痉挛及严重呼吸困难入住CICU，存在肝肿大，出现失代偿性充血性心力衰竭的症状，住院期间确诊LVNC并发现左心室血栓，给予抗心衰及抗凝治疗，期间患儿突发1次心搏骤停；供心来源为1岁3个月的女童，移植手术成功，术后1个月余未发生明显的免疫排斥反应[1]。2012年，美国辛辛那提儿童医院Hanke等[2]对1例诊断为Barth综合征合并LVNC的1岁患儿进行了心脏移植术，该患儿出生后3 d便出现心源性休克合并多器官功能衰竭，随后被诊断出LVNC，进一步行遗传检测明确诊断为Barth综合征，长期的药物治疗逐渐失效，日益恶化的心力衰竭和难治性室性心动过速促使患儿接受双心室辅助装置植入，在植入24 d后接受心脏移植，术后6周顺利出院。2014年，Steger [3]报道了对1例1岁7个月的女性LVNC患儿进行原位心脏移植术，该患儿因出现呼吸困难、心动过速和体重减轻的症状入院，被进一步检查诊断为LVNC，由于心力衰竭的快速进展和反复出现的心脏失代偿，接受药物治疗的同时，该患儿被列入高度紧急的移植名单，4个月后患儿接受了心脏移植，术后随访3年，患儿身体状况良好，生长发育情况如同龄正常儿童。上述检索患儿的诊疗情况及随访结果详见表1。
1990年Chin等[4]正式将心肌致密化不全命名为"NVM"，NVM主要以肌小梁增粗及小梁间相通的深陷隐窝为病理特征，其病因及发病机制尚不明确，一般认为与一些编码肌节、骨架蛋白的基因突变或线粒体异常等导致胚胎发育过程中心肌致密化停滞有关[5]。来自澳大利亚的一项流行病学调查显示年龄<10岁儿童的原发性心肌病年发病率为1.24/100 000，其中NVM占所有原发性心肌病的9.2%，仅次于扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）的58.6%和肥厚型心肌病（hypertrophic cardio-myopathy，HCM）的25.5 %[6]。2021年有报道统计了2006年至2018年间国内心肌病患儿的临床资料，其中NVM占12.75%，仅次于DCM的32.95%和心内膜弹力纤维增生症的25.76%[7]。彩色多普勒超声心动图是目前检测NVM首选的无创性诊断方法。NVM的临床表现具有较大异质性，从无症状到表现为充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞事件以及心源性猝死。NVM可同时合并其他先天性心脏畸形，包括冠状动脉异常、Ebstein畸形等复杂紫绀型先天性心脏病以及神经肌肉疾病等[8]。
由于NVM的病因及发病机制仍不明确，目前针对NVM尚无特定的治疗方案，主要是根据患儿的临床表现进行对症治疗，主要包括改善心力衰竭、抗心律失常及预防血栓栓塞事件。对心力衰竭的患儿予以利尿、扩血管、强心等常规抗心衰治疗。心律失常是NVM患儿猝死的重要原因，因此需积极进行抗心律失常药物治疗，必要时可考虑使用植入型心律转复除颤器（implantable cardioversion defibrillation pacemaker，ICD）。若心力衰竭存在心室不同步收缩时可行心脏再同步治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT），也可植入具有双心室起搏兼ICD功能的心室再同步心律转复除颤器（cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D）。对存在房颤、心力衰竭及其他血栓形成风险时建议考虑长期抗凝治疗。对于经药物、植入装置等治疗无效的患儿，心脏移植术是目前NVM患儿最终唯一的选择。
1968年，Kantrowitz等[9]完成了首例儿童原位心脏移植术。历经50多年的发展，心脏移植术已从最初的实验性、高危险性的手术，发展成为公认的治疗终末期心脏病的有效手段。目前手术方式已逐渐从双房法演化为双腔静脉法[10]。国际心肺移植协会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）报道年龄≤1岁的儿童心脏移植术以复杂先天性心脏病为主要病因，年龄>1岁的儿童心脏移植术以先天性心肌病为主要病因[11]。2015年报道全球已有超过1万例的儿童接受了心脏移植术，研究表明儿童心脏移植术后长期生存率明显优于成年患者，文献报道的最长生存期已超过22年[12]。
2016年Magalhães等[13]报道了1例12岁LVNC男性患儿，并为其成功实施了心脏移植术。2017年Zetina-Tun等[14]报道了墨西哥首例采用心脏移植术治疗的20岁男性NVM成年患者，并取得成功，术后恢复良好。Lal等[15]肯定了心脏移植术对于治疗LVNC患儿的疗效，并指出对比LVNC组和DCM组患儿接受心脏移植的结局，两组移植术后5年存活率相似，但LVNC组婴儿较DCM组移植感染风险升高。Al-Kindi等[16]的回顾性研究显示当LVNC患儿列入移植名单时通常病情严重，需要加快移植速度，因为多达25%的LVNC患儿因不符合原位心脏移植术的治疗条件，病情迅速恶化或死亡。本研究文献复习中的3例LVNC婴幼儿心脏移植术均获成功，其中1例患儿在确诊后4个月便及时获得心脏移植术治疗，术后3年随访状况良好[1,2,3]。但因婴幼儿心脏供体来源极少，移植手术难度大，围手术期处理复杂以及受体在等待期病死率高等特点，导致总体移植数量较少，发展缓慢，经验有限。
心力衰竭为年龄<1岁NVM患儿常见的就诊原因。日本一项长达20年的全国性随访研究显示，儿童初诊为NVM患儿中年龄<1岁的占53%，且婴儿期诊断为NVM的患儿中约有60%在初诊时已出现心力衰竭的表现[17]。另一项回顾性研究显示在242例诊断为孤立性LVNC的患儿中，有62%出现或发展为心力衰竭，87%存在心电图异常，33%存在心律失常，6.2%的患儿发生心源性猝死，5.4%的患儿接受了心脏移植[18]。该研究者认为，临床表现有心室收缩功能障碍、心律失常以及确诊时年龄<1岁的患儿具有更高的死亡风险[18]。哥伦比亚大学的儿童心脏病部门曾在摩根士丹利儿童医院进行了一项大型的小儿心肌病研究，在对LVNC的患儿进行随访时发现，出现了左心室收缩功能减低、左心室扩大以及血流动力学不稳定的患儿无移植生存率降低[19]。文中指出在诊断为LVNC的50例患儿中，年龄<1岁的患儿占68%，且患儿死亡绝大部分发生在出现临床症状的第一年内，并认为对于已出现临床症状的患儿，早期列入移植计划非常重要，并将改善患儿整体的结局[19]。有研究表明，有症状的LVNC患儿在早期以心肌扩张表型为主，远期结果比单纯DCM患儿更差[20]。所以，发病年龄小、临床症状重的NVM患儿病死率高，远期预后差。因此对于NVM患儿，在早期诊断的同时结合积极治疗干预，对于改善预后具有非常重要的意义。尤其对于婴幼儿NVM，若存在心脏明显增大、NYHA分级为Ⅲ和（或）Ⅳ级及恶性心律失常等高危因素时，早期行心脏移植术可以降低死亡风险。
本研究报道的1例患儿为LVNC，各项指标符合Jenni标准或Paterick标准，术前已出现明显的临床症状，心功能Ⅲ级，心脏彩色多普勒超声检查提示左心室明显扩大，室壁运动减弱，左心室收缩功能及LVEF明显减低，且存在明显瓣膜反流。患儿年龄仅2岁1个月，活动耐力明显减低，多次内科治疗效果较差，同时患儿家长手术治疗意愿强烈。考虑NVM且出现明显症状的患儿随时有猝死可能，综合评估认为患儿具备接受心脏移植的指征。一般认为心脏移植供体与受体的体重比值在0.8~1.5之间更为安全，也有学者认为体重比值可放宽至0.6~ 3.0，未见相关不良结局[21]。本研究报道患儿的供体与受体的体重比值为1.21，比值较为合理。现阶段大多数儿童心脏移植术推荐使用双腔静脉法，该方法可保留正常的心房结构、窦房结功能和瓣膜功能，从而减少心律失常的发生和起搏器的植入[22]。
儿童NVM心脏移植术的指征尚未完全形成共识，各移植中心的标准不一，仍是参考常规心脏移植术适应证的标准，但实践中发现由于NVM的特殊性，存在着许多需要共同讨论的问题。尽管目前对于NVM的诊断方法、鉴别诊断及治疗方式的研究已取得长足的进步，但NVM被认知并分类的时间较短，缺少大样本的长期随访结果以及回顾性研究。其次，NVM患儿存在一定的猝死概率，在没有足够数据支持的前提下，对于何种情况下应及早进行心脏移植术以降低心源性死亡风险暂无详细的判断标准。同时相较于成年患者而言，儿童尤其是婴幼儿的心脏移植术存在以下难点：①儿童供体匮乏，尤其是婴幼儿受体能及时获取匹配供心的难度较大；②常合并心外畸形，合并大血管发育异常时需同期矫治；③部分患儿既往存在心脏手术史，明显增加了移植手术的难度；④婴幼儿的生理特点导致围手术期的管理难度增加；⑤儿童的生长发育迅速，免疫抑制治疗需动态监测并调整[23]。因此目前对于儿童NVM终末期采用心脏移植术进行治疗仍具有很大的挑战和极高的要求。结合相关经验并结合本中心诊治情况，本研究初步拟定的婴幼儿NVM心脏移植术适应证为：①进行性或终末期心力衰竭，经系统的内科治疗无法改善症状；②合并原发性心肌病，LVEF<30%，经内科治疗无好转；③合并其他心脏畸形，经外科手术治疗后症状无好转；④无严重的神经肌肉系统疾病及其他脏器不可逆的损伤；⑤患儿家属强烈要求并积极配合移植手术。
本例手术采用双腔静脉法，切断受体上腔静脉、下腔静脉，切断右心房及左心房前壁，保留部分左心房后壁。贴近半月瓣切断受体主动脉、肺动脉。吻合口使用6-0 Prolene线缝合，吻合完成后无明显出血现象。术后因心肌肿胀延迟关胸并转运入CICU，避免胸骨压迫心脏。术后第一天，心肌组织水肿减轻，循环稳定，完成关胸。术后切口清洁干燥，未发生感染，胸骨稳定。术后第一天开始逐步减停血管活性药物。术后对于抗排斥的选择较为重要，本例术后采用注射用巴利昔单抗+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠免疫诱导，经典"他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素"三联免疫抑制维持方案。因本例患儿年龄较小，免疫系统尚未发育完全，故药物的使用剂量明显低于成人剂量，他克莫司因具有更低的排斥反应发生率，已被国内外心脏移植中心作为免疫抑制维持阶段的用药[24]。同时由于抗真菌药物的使用，术后早期的他克莫司血药浓度出现了波动，在调整药物方案后，趋于平稳。因本例患儿心肌脆嫩，使用有创检查有可能损伤心肌或室间隔，故在术后监测排斥反应时并未采用心内膜心肌活检，而是采取综合评估，包括细胞计数、心电图、彩色多普勒超声心动图、他克莫司血药浓度监测等。本例患儿现为移植术后1年，未发生临床排斥反应。随着免疫抑制药物的更新换代，心脏移植术后的生存率显著提高，另外，未来类似于cfDNA等新的无创监测手段在儿童群体中可能会得到更多的应用，也有望进一步提升对NVM的治疗水平[25]。
综上所述，本研究认为对于有明显症状且内科保守治疗无效的NVM婴幼儿应积极干预，运用双腔静脉法行原位心脏移植术可以作为婴幼儿NVM终末期治疗的有效手段。
所有作者均声明不存在利益冲突
