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胆道闭锁（biliary atresia，BA）是常见于婴儿期的严重胆道纤维闭塞性疾病，若不及时治疗，胆汁性肝硬化逐渐加重，最终可导致肝衰竭[1]。肝门-空肠吻合术（Kasai手术）为该疾病的一线治疗方法，目的是恢复胆汁流动和缓解梗阻。胆管炎是Kasai手术后最常见的并发症，虽然手术方式及术后用药方案经过多次改良，但其发生率仍在30%~90%之间[2,3,4]。胆管炎多在术后1年内发生，是影响预后的重要因素[5]。胆管炎反复发作和治疗不当严重影响患儿的生活质量和自体肝生存率[6]。目前，国内外对胆管炎的治疗方案并不完全统一，各中心多数采用抗生素、激素和利胆药进行治疗[7]。
因此，针对胆管炎诊断标准模糊以及治疗复杂、不规范的问题，我们有必要制定一个明确、可靠的胆管炎诊疗方法，为临床医生提供可遵循的诊治方案。在《胆道闭锁诊断及治疗指南（2018版）》[8]的基础上，参考近年来相关研究进展、结合专家组成员多次讨论及问卷调查结果，严格按照《临床指南和专家共识的基本概念与制定规范》[9]制定本共识内容，并采用推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）系统对循证医学证据的质量和推荐意见的级别进行评估[10]（表1）。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（http://www.guidelines-registry.cn/loginm）完成注册（注册号：IPGRP-2022CN238）。所有推荐意见经过专家组至少75%的成员同意，最终形成以下共识。
GRADE系统循证医学证据质量和推荐强度
GRADE系统循证医学证据质量和推荐强度
| 项目 | 等级 | 定义 |
|---|---|---|
| 证据级别 | 高质量（A） | 非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度对估计的效应值确信程度中等，估计值有 |
| 中等质量（B） | 可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度 | |
| 低质量（C） | 对估计的效应值的确信程度有限：估计值与真实值可能大不相同。进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度对估计的效应值几乎没有信心，估计值与 | |
| 极低质量（D） | 真实值很可能完全不同。对效应值的任何估计都很不确定 | |
| 推荐强度 | 强推荐（1级） | 明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 |
| 弱推荐（2级） | 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当 |
Kasai术后胆管炎的病因复杂，可能与以下因素有关：胆汁排出不畅、肠内容物反流、肠道菌群移位、胆汁湖形成以及自身免疫应答异常等。首先，肝门部小胆管开放不足、肝内囊性病变等各种原因造成的胆汁排出不畅与胆管炎的发生有密切关系[11]。其次，术后无菌的胆道直接暴露于肠道系统，有研究证实患儿血清细菌谱与肠管细菌类似，故其发病环节离不开肠管微生物群的作用[12]。另外，营养状态和不规范用药也是导致胆管炎发生的影响因素[3,13]。
胆管炎的发作时间、次数和程度可直接影响患儿预后，因此临床上将其分为以下几类：
早发胆管炎多见于术后1个月内，晚发胆管炎多见于术后1个月以上。早发胆管炎会发生局部肝脏炎症组织增生、纤维化及瘢痕形成，进一步阻塞肝门部小胆管，影响胆汁排泄，治疗难度大。部分大年龄患儿晚发胆管炎容易控制，经治疗后好转较快。术后早发胆管炎较晚发胆管炎对儿童期（1~2岁）自体肝生存影响更大[14]。
偶发胆管炎为半年内胆管炎发作次数<3次，频发胆管炎为半年内发作次数≥3次。频发胆管炎应怀疑与肝门部胆汁湖形成或发生肝内囊肿有关，行腹部超声检查可证实[15]。频发胆管炎与早发胆管炎发作有关，容易加重肝脏损伤、加速肝脏纤维化，影响预后[3]。
单纯性胆管炎为使用抗生素治疗3 d可控制和（或）治疗持续时间<4周，难治性胆管炎为使用抗生素治疗3 d无好转和（或）治疗持续时间≥4周。难治性胆管炎常发生于Kasai手术后半年内，对常规治疗没有反应，可能由其他不常见的致病菌引起，或与肝内多发胆汁湖形成有关。难治性胆管炎通常也表现为早发胆管炎和频发胆管炎。
推荐意见1：1个月内发生的胆管炎为早发胆管炎，半年内胆管炎发作≥3次为频发胆管炎，抗生素治疗3 d无好转或治疗持续时间≥4周为难治性胆管炎。（证据级别：B；推荐强度：强）
推荐意见2：早发胆管炎、频发胆管炎、难治性胆管炎对自体肝生存危害更大。（证据级别：A；推荐强度：强）
参考东京指南[16]和基于德尔菲法的胆管炎定义[17]，综合专家组讨论意见，对胆管炎临床诊断标准提出疑似胆管炎和确诊胆管炎的概念。用于诊断的6项指标分为全身炎症反应、胆汁淤积或肝功能异常两类，涉及临床表现、实验室和影像学检查（表2）。其他有助于诊断胆管炎的因素包括腹部不适（呕吐、腹泻、进食差、易激惹）等。临床上有些患儿存在疑似胆管炎发病可能，应注意观察患儿情况，结合临床表现和实验室检测结果综合判断，避免延误治疗。
胆管炎临床诊断的6项指标
胆管炎临床诊断的6项指标
| 类别 | 指标 |
|---|---|
| 全身炎症反应（A） | A-1.除外其他部位感染的发热 |
| A-2.反映细菌感染的炎症指标升高 | |
| 胆汁淤积或肝功能异常（B） | B-1.进行性黄疸加重或退而复现 |
| B-2.大便颜色变浅或再次出现陶土色 | |
| B-3.肝功能指标升高 | |
| B-4.胆汁湖形成 |
注：疑似胆管炎，满足A和B中任意2项；确诊胆管炎，满足A中1项和B中2项，或满足疑似胆管炎+血培养阳性；此定义适用于Kasai术后1年内的首次胆管炎发作；反映细菌感染的炎症指标包括中性粒细胞（NE）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）；肝功能指标包括总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、总胆汁酸（TBA）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）；肝功能指标升高为AST、ALT>1.5倍正常范围和（或）高于之前水平，TB≥34 μmol/L和（或）较前水平升高，以DB升高为主
推荐意见3：Kasai术后胆管炎可分为疑似胆管炎和确诊胆管炎两类，其临床诊断指标如表所示。（证据级别：A；推荐强度：强）
怀疑发生胆管炎的患儿应首先进行炎症指标及肝功能检查。胆管炎发生时，炎症指标如中性粒细胞（neutrophils，NE）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）升高。IL-6在机体发生感染时会迅速升高；PCT在2~3 h开始升高；CRP在感染发生的第一个12 h内可能维持正常，然后迅速增加。肝功能指标多数可见血清胆红素升高（总胆红素水平≥34 μmol/L），早期以直接胆红素升高为主；转氨酶水平升高。肝功能指标正常者不能完全除外发生胆管炎的可能。治疗期间应定时复查相关指标是否降低或恢复正常，以此来判定疗效。
疑似或明确胆管炎的患儿在接受治疗前应做血培养检测致病菌。临床上血培养阳性率较低，仅在20%~40%，且培养时间长，要作出及时、准确的诊断较为困难[18]。血培养分离出的致病菌大多为肠道菌群，近年来常见的有大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、屎肠球菌等[4]，特别是铜绿假单胞菌和嗜麦芽假单胞菌可能导致危重症感染。细菌谱不断变化，亦需注意真菌感染的可能[19]。近年来，应用BactDNA快速检测的检出率高于常规培养方法，可以帮助早期发现不明原因的胆管炎或难治性胆管炎的病原菌。该技术能够检测出在培养基上不能生长的细菌，也证实胆管炎与菌群移位有关[12]。
推荐意见4：怀疑发生胆管炎，建议进行炎症指标、肝功能检查及血培养；血培养阳性率较低，但对胆管炎的诊断和治疗均有指导意义（证据级别：A；推荐强度：强）。BactDNA快速检测有助于发现病因不明的胆管炎或难治性胆管炎的细菌来源（证据级别：B；推荐强度：弱）。
胆管炎发生时，B型超声检查无明显特异征象，有时可见肝内胆管扩张形成胆汁湖。CT和磁共振成像可以确定肝内囊肿的存在，清楚显示其数量、形态和大小；反复发生胆管炎时，推荐做此检查来了解病因，以便进一步处理。放射性核素扫描、磁共振胰胆管成像可以观察到胆管的变化，对于胆管炎的诊断可以提供更多依据[20]。
推荐意见5：影像学检查可发现对胆管炎病情评估有意义的临床征象。（证据级别：A；推荐强度：强）
目前，采用有创方法如肝活检获得肝组织样本进行病理检查和细菌培养，或行经皮肝穿刺胆管引流做胆汁培养，虽然有一定指导意义，但存在创伤和出血的风险，操作前应充分与家长沟通，获取家长的理解与配合。因此，不建议常规采用肝穿刺活检对胆管炎进行诊断。有创性检查仅限于以下情况时使用：存在肝内胆管扩张或有明确的胆汁湖形成，以及难治性胆管炎患儿。
推荐意见6：有创性检查不作为胆管炎诊断的常规检查方法。（证据级别：B；推荐强度：强）
Kasai术后胆管炎的预防应着重于控制感染、促进胆汁排泄和增强免疫力，从而改善患儿的生存质量。预防胆管炎主要在于术后抗生素的使用，其他术后用药（激素、保肝利胆药、益生菌及中药）对胆管炎的预防也可有一定辅助作用。
目前认为，术后预防性使用抗生素可以预防胆管炎发生，但抗生素的使用时间和种类存在争议。据调查，大多数中心先静脉滴注第三代头孢菌素，持续时间为1~2周，然后口服第三代头孢菌素类药物1~3个月或6~9个月[7]。
静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠是胆管炎预防性治疗的经验性首选用药。有研究认为，短期（7 d）预防性静脉注射抗生素和长期（14 d）使用相比，6个月内的胆管炎发病率相似，但短期组的早发胆管炎和胆管炎发生频次明显多于长期组[21]。口服预防方案常用第三代头孢菌素类药物。由于大多数胆管炎发生在Kasai术后6个月内，因此多采用持续时间为6个月左右的预防性治疗。部分中心根据胆管炎的发生情况对抗生素的类型和持续时间采用个性化方案。制定长期口服预防方案时，建议交替使用两种药物来延缓耐药性的出现。因此，术后预防性静脉滴注头孢哌酮钠舒巴坦钠1~2周，停输液后改为每2周交替口服头孢菌素和磺胺类药物（建议≥2个月的婴儿应用）[22]。
推荐意见7：术后使用第三代头孢类抗生素静脉滴注，再交替口服两种抗生素用于预防胆管炎的发生。（证据级别：B；推荐强度：强）
术后短期内激素的应用可以改善毛细胆管水肿，具有抗炎作用，被多数中心所采用。各中心使用的剂量和方法并不相同，短期疗效并无显著差异，也未能证明其与胆管炎风险的相关性[23]。利胆药熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）安全性较高，可降低胆红素水平，改善营养状况和临床症状，但具体机制尚不明确[24]。Kasai术后联合使用糖皮质激素和UDCA可以加快黄疸清除，但胆管炎的发生率并无明显差异[25]。建议口服熊去氧胆酸，待胆红素、胆汁酸恢复正常后逐渐减量、停药，可以配合保肝药物复方甘草酸苷和（或）葡醛内酯服用。
术后长期抗生素的使用，容易导致肠道菌群紊乱，益生菌可以改善患儿肠道免疫屏障功能以及维持促炎和抗炎细胞因子之间的平衡。已经有研究证实，术后口服鼠李糖乳杆菌可有效预防胆管炎[26]。但也有研究指出术后使用双歧杆菌三联活菌并不能降低胆管炎的发生[27]。益生菌种类多样，使用后对胆管炎的预防作用仍存在争议。中药有利于黄疸的消退，对胆管炎的治疗有协同作用，加用活血化淤、软坚散结的中药对抑制肝纤维化的进展有一定作用[28]。
推荐意见8：术后使用激素、UDCA或中药促进早期胆汁排泄，预防胆管炎的发生（证据级别：B；推荐强度：强）。术后使用益生菌进行辅助治疗，调整肠道菌群，可能有益于预防胆管炎的发生（证据级别：C；推荐强度：弱）。
Kasai术后胆管炎的治疗原则为合理、足量、足疗程的抗生素治疗，可以包括激素、免疫球蛋白和保肝利胆药物等。临床中以体温恢复正常，黄疸症状缓解，粪便颜色变深，血常规、炎症指标和肝功能指标好转，血培养阴性为治疗好转指标，其中体温恢复正常为最简单且可靠的指标。
Kasai术后胆管炎发作时应给予经验性抗生素治疗，若初始抗感染治疗48~72 h后体温无下降趋势，再根据临床用药反应和血培养药敏结果调整抗生素方案。静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠是临床上治疗胆管炎的经验首选用药，单独应用效果不佳时，改用静脉滴注碳青霉烯类抗生素治疗。
对于难治性胆管炎，建议应用碳青霉烯类抗生素，一般需要治疗2~4周的时间；根据血培养结果调整用药，直至病情得以控制。频发胆管炎需警惕肠球菌感染，予万古霉素或利奈唑胺治疗[19]。若调整抗生素后仍治疗无效，出现高热且血培养阴性者，要警惕真菌感染的可能，酌情考虑联合抗真菌药物治疗。值得注意的是，部分中心或可根据胆管炎病情的轻重，使用不同种类的抗生素进行分级治疗[30]。
推荐意见10：胆管炎发作应立即对症处理，进行抗感染治疗，根据治疗效果及血培养结果调整抗生素种类；难治性胆管炎及频发胆管炎建议应用个体化治疗方案。（证据级别：A；推荐强度：强）
胆管炎必须以足量的抗感染治疗为主，激素仅作为辅助治疗。对持续高热、黄疸加重明显的患儿，建议进行适当的激素治疗[31]。激素治疗对于胆管炎的控制具有一定的积极作用，方案可采用静脉滴注甲基强的松龙4 mg·kg-1·d-1，3 d后逐步减量；或使用甲基强的松龙10、8、6、5、4、3、2 mg·kg-1·d-1，共7 d。
推荐意见11：持续高热、黄疸加重明显的胆管炎患儿可以进行适当的激素治疗。（证据级别：B；推荐强度：强）
小部分难治性胆管炎无法通过常规治疗控制感染，还需要其他安全有效的治疗方法。静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是一种用于治疗自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病和术后严重感染的疗法。根据患儿免疫力状况和生化检查结果，适当应用可能对急性发作的难治性胆管炎有效[32]。保肝利胆药物、益生菌及中药可以作为胆管炎的辅助用药，调节胆汁引流、促进黄疸消退和维持肠道菌群平衡。
推荐意见12：IVIG可以调节免疫功能，对于难治性胆管炎的恢复有益处。（证据级别：B；推荐强度：强）
经皮肝穿刺引流术主要应用于肝内胆汁湖形成且反复发作、保守治疗无效的胆管炎患儿，术后可以改善胆汁流量、缩小胆汁湖体积以及降低胆管炎发生率[33]。再次Kasai手术可以治疗首次手术后反复发生的胆管炎，而且对延长患儿自体肝生存率、推迟肝移植时间具有积极的作用[34,35]。另外，再次Kasai手术的应用较少，首次手术后患儿的退黄情况和再次手术的时机选择均会影响手术效果。若胆管炎反复发作经上述治疗无效且难以控制，并影响到生长发育的患儿，经评估后行肝移植治疗。
推荐意见13：由胆汁湖形成引起的胆管炎在保守治疗无效时可行经皮肝穿刺引流术（证据级别：B；推荐强度：强）；反复发生胆管炎的患儿可根据自身情况考虑再次Kasai手术（证据级别：C；推荐强度：强）；胆管炎反复发作且难以控制的患儿，经评估后行肝移植治疗（证据级别：A；推荐强度：强）。
胆管炎若未得到及时有效的诊治，将会缩短患儿的自体肝生存时间，增加肝移植的风险。目前，胆管炎是可控可治的，胆管炎经积极治疗可以有效控制感染，延长患儿的自体肝生存时间[15]。因此，要提高对胆管炎的认识，注意早发现并规范治疗，反复发作时考虑个体化治疗，以期改善预后。
疑似发生胆管炎时，应尽快完善相关检查，为患儿治疗争取时间。患儿起始发热经对症处理后未见好转，提示胆管炎发作的可能，应尽快进入胆管炎治疗程序。胆管炎治疗好转后，需增加随访频次，警惕出现病情的反复。随访时间可以安排为胆管炎发生后半年内每个月1次，复查炎症指标、肝功能检查、出/凝血指标、超声检查等。
推荐意见14：胆管炎患儿应增加定期随访的频次，以便进行早期干预。（证据级别：A；推荐强度：强）
本共识参照国内外提出的诊疗方案，结合与会专家的4次讨论和问卷调查结果，广泛征求意见并反复修改文稿，为胆道闭锁Kasai术后胆管炎制定了标准化诊疗规范。内容重点涵盖胆管炎的临床诊断、辅助检查、预防和治疗原则。多数推荐意见达成一致，但仍有部分内容存在争议，如疑似/确诊胆管炎的诊断标准，抗生素预防与治疗用药的种类和持续时间，益生菌和中药对胆管炎的作用。希望今后通过推进多中心研究，进一步完善共识内容。
执笔专家（排名不分先后）：徐晓丹（天津市儿童医院）、郑启鹏（天津市儿童医院）、詹江华（天津市儿童医院）
证据评价组（以单位拼音为序）：河北医科大学第二医院（李英超）、河北省儿童医院（牛会忠）、湖南省儿童医院（尹强）、南京医科大学附属儿童医院（唐维兵）、首都医科大学附属北京儿童医院（庞文博）、山西省儿童医院（任红霞、吴晓霞）、武汉儿童医院（闫学强）、浙江大学医学院附属儿童医院（钭金法）、中国人民解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院（黄柳明）、遵义医科大学附属医院（刘远梅）、中国医科大学附属盛京医院（张志波）
专家共识组（以单位拼音为序）：安徽省儿童医院（刘翔）、华中科技大学同济医学院附属同济医院（冯杰雄、王培）、河南省儿童医院（张现伟）、深圳儿童医院（王斌）、天津市儿童医院（葛亮、詹江华）、新疆医科大学第一附属医院（李万富）、西安市儿童医院（于蒲）、中国医科大学附属盛京医院（白玉作）
注：证据评价组评定推荐意见等级，专家共识组客观分析研究证据。
所有作者均声明不存在利益冲突
