男，9岁，因"腹痛20 h"入院，体格检查提示患儿神志清楚，脸部及腹部皮肤多处"斑斓"皮损及皮肤色素脱失，腹部软，左中上腹稍膨隆，似触及质韧包块，边界不清，触痛不明显，活动度差。腹部B型超声提示左肾及巨大占位，边界不清；右肾见多发暗区回声，最大范围为24 mm×17 mm，同时见多处强回声。腹部CT增强扫描提示左肾区巨大占位，边界尚清，其密度不均，可见囊性、实性、脂肪及钙化成分密度影，增强后可见不均匀强化，邻近血管及组织受压移位，左肾为主，双侧肾实质可见多发类圆形无强化低密度影，界清，诊断考虑肾血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipoma，RAML)(图1)。头部CT提示双侧脑室旁见多发大小不等致密影(图2)。故考虑该患儿为结节性硬化症(tuberous sclerosis，TSC)合并RAML，决定先开腹活检明确，活检提示肿瘤组织见大量扭曲的厚壁血管，由血管周围梭形或上皮样细胞及少量脂肪组织混杂构成，细胞核分裂少见。苏木精-伊红染色及免疫组织化学显示：HMB45(+)，SMA(+)，CK(－)，EMA(－)，vimentin(+)，血管CD34(+)，部分desmin(+)，calponin(+)，散在S-100(+)，INI-1(+)，病理诊断上皮样血管平滑肌脂肪瘤。患儿高通量测序显示TSC2基因整体杂合缺失，根据Riggs等^[1]的联合共识，考虑该变异为致病性变异。患儿父母血样基因测序显示正常无表型。综合以上诊断为TSC合并RAML，经评估患儿目前无肿瘤出血破裂的风险，予西罗莫司口服治疗，同时监测血药浓度密切随访。

点击查看大图

图1

腹部CT增强扫描横断面图像

图2

头部CT扫描图像(可见颅内钙化灶)

图3

患儿左侧肾脏的肿瘤切除术中　A．左肾及其肿瘤占位；B.肿瘤切除；C.左肾修补缝合

点击查看大图

图1

腹部CT增强扫描横断面图像

图2

头部CT扫描图像(可见颅内钙化灶)

图3

患儿左侧肾脏的肿瘤切除术中　A．左肾及其肿瘤占位；B.肿瘤切除；C.左肾修补缝合

2个月后患儿因反复发热再次入院就诊，此时复查B型超声提示左肾内暗区回声，最大范围约126 mm×96 mm×115 mm，密度不均；右肾多发暗区回声，最大范围约25 mm×14 mm。肾脏科予以高级别的抗生素抗感染治疗，热峰稍下降，但是仍有反复发热，故转入肿瘤外科，经多学科会诊一致认为瘤体囊性组织存在感染，导致患儿产生难治性发热，故行保留左侧肾脏的肿瘤切除术(图3A~C)。术后患儿体温平稳，未出现相关并发症，肾脏功能正常，继续口服西罗莫司治疗，密切监测血药浓度，长期随访。术后大体标本病理结果与开腹活检结果较为符合。

TSC是一种常染色体显性遗传性疾病，其新生儿发病率为1/10 000~1/6 000，主要是以良性肿瘤为特征的病变，其易导致皮肤、大脑、肾、肝、肺和心脏多种器官出现病变^[2]。TSC是一种多样化的疾病，在患儿不同年龄以及不同阶段，其临床表现是多样的且非常不典型，其最常见的相关病变为RAML。RAML是一种良性间充质肿瘤，含有脂肪、平滑肌细胞和厚壁血管，其发生率为0.2%~0.3%^[3]。而与TSC相关的RAML通常是双侧多发的，一般早期无症状，直至出现不可逆的肾损害和出血，其比单独发生的RAML更容易出血且增长更快^[4]。RAML中有一种具有恶变潜能的间叶肿瘤，以上皮样细胞为主，约三分之一的成年患者出现远处转移^[5]，其在RAML中的发生比例为4.6%^[6]。

RAML80%是散在发生的，另20%与TSC相关^[7]。在与TSC相关的RAML病例中，其TSC1或TSC2基因中存在双等位基因失活突变，这些基因编码抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，而mTOR复合物1的过度激活会导致肿瘤的进展。组织学上，RAML由不同比例的畸形厚壁血管或薄壁血管、梭形平滑肌样细胞、脂肪细胞及上皮样肿瘤细胞组成，细胞核虽可有明显异形性，但细胞核分裂并不常见。其确诊通常依赖于黑素细胞标志物MART-1/Melan-a、黑色素瘤Black-45或两者的免疫组织化学表达，平滑肌的表达因病例而异。目前对于RAML良恶性的判断没有形成统一的意见，Brimo等^[8]和Nese等^[5]的研究参考价值较大，主要通过不典型上皮细胞的占比、不典型细胞核分裂像、肿瘤坏死以及肿瘤的大小和生长方式等来评估。影像学上，RAML的表现比较多样，但RAML通常富含血管、脂肪低、含坏死区域，这些病变通常为外生性生长，其在影像学上比较难与肾细胞癌区别。

目前对于与TSC相关的RAML的治疗主要为mTOR抑制剂、经导管栓塞术和外科治疗，但需要重视的是外科治疗的同时也往往伴随着肾单位的丢失^[9]。对于经导管栓塞术，由于其复发率高，且对于肾单位的损伤较大，目前更多应用于RAML的破裂出血紧急处理^[9]。而mTOR抑制剂的治疗，主要是通过雷帕霉素及其类似物依维莫司等来抑制mTOR通路，目前依维莫司在治疗TSC肿瘤方面显示出显著的疗效^[10]。在不能切除或复发的TSC相关RAML患儿中，mTOR抑制剂有显著的临床效果。但是上述研究均基于成年患者，而针对儿童的研究鲜有报道。Peng等^[11]对94例西罗莫司治疗成年RAML患者的研究进行了系统评价，在治疗一年的成年患者中，肿瘤的体积明显缩小。由于患儿对西罗莫司具有良好的耐受性，经过院内多学科会诊，鉴于该患儿目前腹部体征平稳，暂予西罗莫司口服治疗，并密切监测血药浓度。然而患儿的再次入院改变了现有的治疗计划，患儿反复发热，经内科治疗未明确发热原因且不能明显改善发热的症状，外科治疗团队在多次腹部B型超声检查中发现左侧肾脏肿瘤内囊液有明显混浊絮样改变，考虑肿瘤囊内感染可能性大，此观点经院内多学科会诊认可。鉴于患儿CT图像显示含有感染囊的病灶局限在左肾上极，且明显向肾外突出，故团队实施了左侧肾上极外生部位肿瘤切除，左侧大部分肾脏及内小部分囊性病变保留，手术难度及风险在可控范围之内。此手术方法既保留了尽可能多的肾单位，又将肿瘤完整切除，降低了肿瘤恶变的可能性。

综上所述，TSC相关的RAML是一种具有恶性潜能的间叶肿瘤，儿童发病率极低。对于出现肾脏区占位疑似RAML的患儿，需明确是否存在合并TSC的可能，同时排除儿童常见的肾母细胞瘤、神经母细胞瘤以及少见的肾细胞癌。另外基于RAML的恶性潜能，单纯依据病史以及影像学来诊断似乎风险较大，诊断时建议依据确切的病理学检查，必要时借助基因诊断明确是否存在肿瘤组织恶性进化。本例患儿双侧肾脏肿瘤侵犯范围广，经手术切除肾外生长的肿瘤，最大程度地保留了更多肾脏组织，后续治疗继续口服西罗莫司，并且检测血药浓度，长期随访。对于确诊与TSC相关的RAML患儿可以参考本组的治疗方案。