观察公民逝世后器官捐献(DCD)供者脑源性胰腺炎的诊治及对器官的维护作用。
分析2011年7月至2015年6月32例捐献器官前并发生脑源性胰腺炎的DCD供者临床资料。记录治疗前、治疗后48 h、治疗后72 h供者血清淀粉酶和脂肪酶活性，观察治疗效果。以术中探查结果为金标准，计算测定血清淀粉酶、脂肪酶活性和超声检查的诊断阳性率。
经乌司他丁和生长抑素联合使用持续3～7 d后，32例供者的血清淀粉酶和血清脂肪酶活性均恢复正常，其中有4例血清淀粉酶和血清脂肪酶活性恢复正常，停药再次升高，继续使用上述治疗后在获取器官时均恢复到接近正常范围。器官获取术中探查结果示胰腺炎严重程度Balthazar CT形态评级A级1例，B级17例，C级9例，D级4例，E级1例。血清淀粉酶活性、血清脂肪酶活性和超声检查的诊断阳性率分别为66%(21/32)、78%(25/32)和56%(18/32)。
供者进入捐献程序后应常规监测胰腺炎相关指标，血清脂肪酶活性的诊断阳性率较高，持续监测相关指标观察治疗效果，脑源性胰腺炎大部分程度较轻、治疗可逆。
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目前，不可逆性脑外伤和脑卒中患者依然是脑死亡器官捐献的主要群体[1,2]。脑实质损伤引起体内大量炎症介质的释放和神经兴奋性增强，并可导致肝、胰损害，出现不同程度的与脑实质损伤有关的非胰腺本身病变引起的胰腺炎(脑源性胰腺炎)，同时胰腺炎对肝脏常存在可逆性损害。目前对涉及公民逝世后器官捐献(DCD)供者脑损伤合并胰腺炎的严重程度及治疗措施的研究较少，现将我中心32例DCD供者脑源性胰腺炎的诊断与治疗经验进行回顾性总结，报道如下。
在《人体器官移植条例》、《脑死亡判定标准与技术规范(成人质控版)》、《中国心脏死亡器官捐献工作指南(第2版)》等法律法规和相关标准指南框架下进行器官捐献工作[3,4,5]。选择符合脑卒中、脑外伤后并发不同程度胰腺炎并成功捐献的DCD供者，排除存在腹部外伤、饮酒后出现脑卒中和脑外伤的供者。2011年7月至2015年6月我院203例DCD供者中共有32例纳入本研究，其中男性24例，女性8例，中位年龄36岁(16～57岁)，体重指数(21.9±3.5)kg/m2，原发病包括脑卒中13例和脑外伤19例，重症监护室(ICU)停留时间3～28 d，捐献器官前供者的天冬氨酸转氨酶中位数为67 U/L(20～1023)，丙氨酸转氨酶中位数为45 U/L (14～531 U/L)。
根据供者人群特殊情况采取以下诊断方法：(1)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少高于正常值上限的3倍(参考正常值，血清淀粉酶30～110 U/L，血清脂肪酶20～300 U/L)；(2)床旁超声检查观察胰腺大小、腺体内部回声、被膜回声、胰周及网膜囊积液和小网膜囊的变化；(3)器官获取术中探查胰腺情况，根据Balthazar CT形态评级评估胰腺炎的严重程度：A级为胰腺正常；B级为胰腺局部或弥漫性肿大但胰周正常；C级为胰腺局部或弥漫性肿大，胰周脂肪结缔组织炎症性改变；D级为胰腺局部或弥漫性肿大，胰周脂肪结缔组织炎症性改变，胰腺实质内或胰周单发性积液；E级为有广泛的胰腺内、外积液(包括胰腺和脂肪坏死、胰腺脓肿)[6]。
遵循器官捐献维护治疗原则，根据监测结果，采取有效措施维持供者器官灌注，监测指标包括血压、呼吸心率、中心静脉压、尿量，血液气体分析、电解质酸碱平衡、血常规、尿常规、血清淀粉酶、血清脂肪酶、肝功能、肾功能，床旁胸部X线片、超声检查等。
具体措施包括：(1)改善组织供氧；(2)纠正内环境紊乱；(3)控制感染，使用广谱抗生素，并预防真菌感染；(4)药物维持器官功能，停用脱水药物，加用改善微循环及护肝药物；(5)抑制胃酸分泌，肠外营养支持[2]。
供者昏迷状态常规胃肠减压基础上，停用肠内营养，呈禁食状态，中心静脉微量泵入乌司他丁(20万U加入生理盐水50 ml，3次/d，每次1 h泵完)，同时微量泵入生长抑素(思他宁，3 mg加入生理盐水50 ml，2次/d，每次维持12 h，24 h持续泵入)。
入院后每日检查1次血清淀粉酶和脂肪酶，如达到胰腺炎诊断标准时记为治疗前，记录治疗后48 h和72 h数据，观察治疗效果。以术中探查结果为金标准，计算血清淀粉酶、脂肪酶和超声检查的诊断阳性率。
采用SPSS(17.0版)软件进行统计学处理。正态分布的计量资料以均数±标准差(
±s)表示，组间计量资料的比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
32例供者中，14例血清淀粉酶和血清脂肪酶活性高于正常值上限的3倍，7例仅血清淀粉酶大于正常值上限的3倍，11例仅血清脂肪酶活性高于正常值上限的3倍。经乌司他丁和生长抑素联合使用持续3～7 d后，32例供者的血清淀粉酶和血清脂肪酶活性均恢复正常，其中有4例血清淀粉酶和血清脂肪酶活性恢复正常，停药后再次升高，继续使用后在获取时均恢复到接近正常范围(表1)。
胰腺炎治疗前后供者血清淀粉酶和脂肪酶水平的比较(
±s)
胰腺炎治疗前后供者血清淀粉酶和脂肪酶水平的比较(±s)
| 时 间 | 例数 | 血清淀粉酶(U/L) | 血清脂肪酶(U/L) |
|---|---|---|---|
| 治疗前 | 32 | 440±145 | 1 045±103 |
| 治疗后48 h | 32 | 246±98a | 587±212a |
| 治疗后72 h | 32 | 121±40a | 280±103a |
注：与治疗前比较，aP<0.001
V器官获取术中探查结果显示，胰腺炎严重程度Balthazar CT形态评级A级1例，获取上腹部多器官并移植成功；B级17例；C级9例；D级4例；E级1例，临近右肾表面组织可见多个小皂化斑。所有供者均完成肝脏、双侧肾脏获取。E级1例供者因炎症波及右肾门血管导致右肾遗弃。血清淀粉酶活性高于正常值上限3倍者21例，诊断阳性率为66%；血清脂肪酶活性高于正常值上限3倍者25例，诊断阳性率为78%；超声检查结果显示，胰腺未见明显异常8例，胰腺显示不清6例，水肿型胰腺炎16例，坏死型胰腺炎2例，诊断阳性率为56%。
Singhal等[1]对美国器官获取和移植网络1989年至2008年间的供者数据进行统计分析发现，器官捐献供者来源于脑外伤和脑卒中患者所占比例为84.7%。我国供者病因与国际上捐献器官供者相似，有移植中心报道130例供者中脑外伤与脑卒中捐献者所占比例为88.4%[2]。
脑损伤引起的全身性病理生理改变已经得到实验和临床的证实[7]。由于中枢神经系统损伤导致全身性急性期炎症反应，大量的白细胞聚集在肝、胰腺、肺、肾等器官，出现相应器官组织的微血管、内皮细胞损伤，而肠道通透性的改变导致内毒素吸收增加。脑损伤后产生大量自由基和迷走神经兴奋性增强等使胰腺产生病理性改变，出现肿胀、出血、局部坏死[8]。临床与实验研究已经表明，脑损伤后血液和脑内细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)等含量升高不仅可引起脑损害，而且也可致外周器官肝脏、胰腺、肾的损害[9]。高脂血症作为急性胰腺炎的病因之一，有实验表明，高脂血症和急性大脑缺血再灌注并存，可引起严重的肝损伤，提示缺血性脑卒中会加重高脂血症造成肝损伤，该作用可能是由于增强了乙醇诱导型细胞色素P450的诱导作用，进一步促进氧化性损伤、炎症和肝细胞凋亡[10]。本研究中大部分供者转氨酶轻度升高，可能与急性胰腺炎的发病有一定的关系。
根据最新的《急性胰腺炎诊治指南》诊断标准，临床上符合以下3项特征中的2项，即可诊断急性胰腺炎[6]：(1)与急性胰腺炎相符合的腹痛；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少高于正常值上限的3倍；(3)腹部影像学检查符合急性胰腺炎影像学改变。因供者进入捐献程序后，都处于无自主呼吸、昏迷状态，无法自诉上腹部疼痛，且大多采用呼吸机支持治疗，转出ICU进行CT检查风险非常高，大部分无法完成这类检查。因此根据这个标准，这个群体无法确立急性胰腺炎诊断。本研究通过器官捐献获取时进行术中探查评估，弥补了无法常规CT影像学诊断的缺陷。由于供者处于昏迷状态，超声检查过程中不能配合作出主观疼痛反应，难以达到普通胰腺炎患者超声检查的阳性率70.0%～87.8%[11,12]，如果能创造更好的条件开展床旁胰腺超声造影及超声内镜检查，对提高诊断阳性率更有帮助。本研究中超声检查诊断阳性率虽仅为56%，但针对这样一个特殊群体，目前床旁超声检查还是适当的选择。本研究中供者维护流程中设置了常规检查血清淀粉酶、血清脂肪酶及胰腺超声检查，并未因为处理原发病而忽略其他系统疾病的治疗，对合并胰腺炎可以进行及时的诊断与治疗，一旦考虑发生急性胰腺炎立即使用乌司他丁联合生长抑素治疗，可以清除炎症介质、抑制胰酶分泌，减少炎症介质对待捐献器官产生不必要的损害。因器官捐献时间点不定，停用这两种药物仍有再发的可能，建议停药后继续监测血清淀粉酶、脂肪酶3 d。经过获取术中的诊断评估证实获取前急性胰腺炎的诊断与处理是正确与合理的。由于器官捐献获取具有突发性和不确定性，无法要求对拟捐器官作出有计划又有效的维护治疗，所以要求供者主管医师及时发现、处理并存的疾病，以提高供者可捐献率及保证器官质量。本研究中32例急性胰腺炎很快得到控制，大部分有较好的转归，32例均成功获取肝脏和肾脏，仅1例因炎症波及右肾门血管导致右肾弃用。可见脑源性胰腺炎大部分程度较轻、治疗可逆。
急性胰腺炎伴肝损害的发病机制较为复杂，包括胰腺炎症介质释放入肝导致肝脏的微循环障碍和直接毒性作用，使肝细胞缺血缺氧而出现功能受损，胆汁代谢异常、排泄异常进入胰管，加重胰腺炎形成恶性循环[13]。国内周琳等[14]报道急性胰腺炎患者的肝脏损害较轻，随原发病好转可恢复正常，其中水肿型胰腺炎肝损害较轻，坏死型胰腺炎肝损害较严重，结果提示肝损害程度与胰腺炎程度呈正相关。脑卒中后并发急性胰腺炎仅有个案报道，病因分析考虑为患者高脂血症、炎症因子、胰腺微血管栓塞导致[15]。而脑损伤合并胰腺炎对肝损害的是否存在累加效应，根据目前所查国内外文献尚未有针对性的研究，尤其是脑损伤合并急性胰腺炎对供肝质量的影响更不明确。在急、慢性胰腺炎时，胰腺中胰腺炎相关蛋白(PAP-1)和胰石蛋白/再生蛋白(PSP/reg)水平显著升高，PAP-1出现快速而短暂的反应，而PSP/reg则呈缓慢而较持久的升高，两者呈相互协调性的分泌，但其作用机制至今尚未明了，可能为胰腺受损后的一种自我保护机制[16,17]。Marz-Weiss等[8]研究脑外伤后胰腺炎相关蛋白在脑组织中的表达，经分析后认为PAP-1在脑损伤后的脑组织中较高表达，存在保护修复意义。脑外伤后胰腺炎相关蛋白有可能成为脑源性胰腺炎发病机制研究中的一个关键点[18]。
本回顾性研究为临床初步观察，发现脑损伤与急性胰腺炎两者之间存在相互影响、相互作用的关系，因此对两者进行深层次的机制研究颇有必要，可以为将来潜在供者器官的维护提供更好的治疗依据。
