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历经半个多世纪的探索与发展，肝移植已被公认为治疗终末期肝病的最有效措施。据中国肝移植注册系统(China Liver Transplant Registry，CLTR)2015年统计资料，肝移植受者中病毒性肝炎相关肝病患者占74.79%，其中乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)相关肝病患者占71.25%。因此，科学、有效地防治肝移植术后HBV感染与乙型肝炎复发，是我国肝移植领域的重要临床问题。
HBV相关肝移植的初期临床实践证明，如未采取有效预防措施，肝移植术后HBV再感染率超过90%[1,2]。其后，乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)[3,4]和拉米夫定(lamivudine，LAM)[5,6]先后被用于肝移植受者，使移植肝HBV再感染率明显降低。
为了有效应对肝移植术后HBV再感染问题，2001年7月我国部分肝病内科和器官移植专家在天津制定了《中国肝移植术后乙型肝炎再感染、复发的诊断标准及预防意见》[7]，首次确定了以拉米夫定联合小剂量HBIG为基础的治疗方案，并在全国范围推广，使我国肝移植术后HBV再感染率降至10%以内，取得了里程碑式的成果[8,9]。近年，多种核苷(酸)类药物[nucleos(t)ide analogs，NAs]如恩替卡韦(entecavir，ETV)、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、替比夫定(telbivudine，LDT)、阿德福韦酯(adefovir，ADV)的出现，为防治肝移植术后HBV再感染提供了更多选择，但也导致了多种方案并存和治疗欠规范的问题。此外，目前我国是HBV中等流行区，肝移植供者潜在感染HBV的风险较高，但在供肝筛检环节中仍缺乏迅速、准确检测肝组织HBV感染的方法，故相关问题也需进一步探讨。因此，对肝移植术后HBV再感染和新发感染的预防、诊断和治疗问题，亟待形成统一认识。
为此，中华医学会器官移植学分会与肝病学分会联合组织相关专家，在总结HBV相关肝移植研究成果及临床实践的基础上，经多次认真讨论，最终形成了《中国肝移植乙型肝炎防治指南(2016版)》，以帮助临床医生更好地预防、诊断和治疗肝移植术后HBV再感染和新发感染。本指南采用的循证医学证据分级依据2009年牛津大学循证医学中心证据分级标准，推荐意见强度依据GRADE系统推荐分级(表1、表2)[10,11]。
循证医学证据分级标准
循证医学证据分级标准
| 级别 | 定 义 |
|---|---|
| 1a | 同质随机对照研究的系统评价 |
| 1b | 单个随机对照研究(可信区间窄) |
| 1c | 全或无病案系列 |
| 2a | 同质队列研究的系统评价 |
| 2b | 单个队列研究(包括低质量RCT，如随访<80%) |
| 2c | 结局性研究 |
| 3a | 同质病例对照研究的系统评价 |
| 3b | 单个病例对照 |
| 4 | 病例系列研究(包括低质量队列和病例对照研究) |
| 5 | 基于经验未经严格论证的专家意见 |
GRADE系统推荐强度
GRADE系统推荐强度
| 推荐强度 | 定 义 |
|---|---|
| 强推荐 | 确定针对特定群体或患者的临床决策或干预措施利大于弊或弊大于利 |
| 弱推荐 | 不能确定临床决策或干预措施的利弊，采取临床决策或干预措施的利弊相当 |
肝移植术后HBV再感染(hepatitis B virus reinfection after liver transplantation)：移植术前存在明确HBV感染的患者，肝移植术后再次出现HBsAg和(或)HBV DNA持续阳性。
肝移植术后乙型肝炎复发(hepatitis B recurrence after liver transplantation)：肝移植术后HBV再感染者，同时出现无其他原因解释的肝功能异常或肝脏病理改变。
肝移植术后新发HBV感染(de novo hepatitis B virus infection)：受者肝移植术前不存在HBV感染，肝移植术后出现HBsAg和(或)HBV DNA阳性。
HBV隐匿感染(occult hepatitis B virus infection)：血清HBsAg阴性，而血清和(或)肝脏组织HBV DNA阳性的临床状态[12]。
基因耐药(genotypic resistance)：肝移植术前、术后，HBV基因突变导致的NAs耐药。
原发性无应答(primary nonresponse)：NAs治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度<1 log10IU/ml或24周时HBV DNA较基线下降幅度<2 log10 IU/ml。
应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)：NAs治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度>2 log10 IU/ml，但仍然可以检测到。
肝移植术后HBV再感染/新发感染的发生机制复杂，目前尚未完全阐明。既往临床证据表明，供受者的HBV感染状态及围手术期处理等因素可增加肝移植术后HBV再感染/新发感染的风险。总结概括为：HBV隐匿感染的供者，肝细胞内可长期存在HBV共价环状闭合DNA(cccDNA)，增加受者感染HBV的风险[13]；受者体内未被清除的HBV可直接感染移植肝脏[14]；多种肝外细胞可受到HBV感染[15]，并可持久携带HBV cccDNA等遗传物质，导致受者持续存在HBV再感染风险[14]；HBV感染的肝细胞癌可转移至肝外组织，成为受者HBV再感染的潜在病毒来源[16,17,18,19]；HBV基因突变可影响NAs或HBIG的治疗效果，增加HBV再感染/新发感染的风险；肝移植术中、术后输注血及血制品存在HBV感染风险；肝移植术后使用免疫抑制剂，降低受者免疫功能，削弱抗HBV感染能力，易导致HBV再感染/新发感染；NAs基因屏障低、剂量低和抗-HBs滴度不足，增加HBV再感染/新发感染的风险；受者用药依从性不佳，亦可导致HBV再感染/新发感染。
推荐意见：
1. 肝移植术后HBV再感染/新发感染的风险评估要点：(1)供者肝脏携带HBV的风险；(2)受者肝移植术前血液中的HBV载量；(3)HBV相关肝癌的肝外转移；(4)HBV基因耐药和HBsAg变异；(5)输血及血液制品；(6)肝移植受者的免疫抑制程度；(7)NAs的用药方案，药物吸收和代谢的影响因素，抗-HBs滴度；(8)患者对HBV相关治疗的依从性。(2b，强推荐)
肝移植术后需常规监测肝损伤和肝功能相关的实验室指标，这些指标也是判断HBV感染导致肝脏损伤的依据，主要包括：丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltransferase，γ-GT)、胆红素总量(total bilirubin，TBIL)、白蛋白、血细胞计数和血浆凝血酶原时间等。
HBV病毒学标志物[20]对HBV相关肝移植的临床实践有重要指导价值，主要包括：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和HBV DNA。血清HBsAg是HBV感染的依据，可用于判定肝移植术前和术后的HBV感染状态；血清抗-HBs可用于判断肝移植受者抗HBV感染的能力，并用于评价与监测接种乙型肝炎疫苗后机体的主动免疫状况，定量检测血清抗-HBs(抗-HBs滴度)有助于指导HBIG的临床用药和乙型肝炎疫苗的强化免疫；抗-HBc可用于评估供肝携带HBV的风险。HBV DNA是HBV病毒血症的诊断指标之一，可定量反映HBV复制状况，常采用实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction，Real-time PCR)方法检测其血中水平。肝移植受者术前血清HBV DNA水平可用于预测肝移植术后HBV再感染风险、监测肝移植术后HBV临床/亚临床感染状况和评估HBV再感染后的治疗效果。
血清HBV耐药突变基因检测是肝移植前后更有针对性选择NAs的依据，主要采用基因序列测定方法或线性探针反向杂交方法。
肝移植受者处于免疫抑制状态，HBV再感染/新发感染者的病理学表现与非移植者感染HBV类似，但肝实质炎症细胞浸润程度和(或)类型可有别于非移植患者，肝细胞损伤程度较重，纤维化进展较快[21]。HBV感染的组织学活动程度分级和纤维化分期，可采用METAVIR和Laennec评分系统[22]。肝组织坏死、纤维化可借助网状纤维和Masson三色染色评估[23]。肝组织内的HBV可通过HBsAg、HBcAg免疫组织化学染色或HBV DNA原位杂交检测[24]。
纤维化淤胆型肝炎(fibrosing cholestatic hepatitis，FCH)是由TH2型非特异性免疫反应所致的特殊类型肝炎[25]，常发生于免疫低下的患者，其病程凶险、预后不佳[26,27]，占肝移植术后HBV再感染者的2%～10%，HBV新发感染者同样存在FCH的发病风险。FCH病理学特点包括：肝板排列紊乱，肝细胞广泛水样、气球样及毛玻璃样变性，肝细胞和毛细胆管淤胆；肝实质内多以中性粒细胞浸润为主，肝窦壁细胞增生伴纤维化；汇管区扩大、纤维组织及小胆管增生伴程度不等的中性粒细胞及单个核细胞浸润。肝组织HBV检测发现存在大量HBV抗原或DNA。
推荐意见：
2. 肝移植术后HBV再感染/新发感染时，肝组织病理学检查有助于明确诊断、判定病变程度，可作为评估NAs治疗效果和确定再次移植指征的依据。(4，强推荐)
3. 肝组织HBsAg、HBcAg的免疫组织化学染色或HBV DNA原位杂交检测，可用于肝移植术后HBV感染的判定。(4，强推荐)
供者的HBV感染史及HBV病毒学检测，是供肝安全性评估和合理利用的依据。HBV血清标志物(HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc)和HBV DNA是判断供肝HBV感染状态的最主要指标。供者的上述指标均阴性或仅抗-HBs阳性时，供肝携带HBV的风险低；其他标志物阳性时，不同程度地增加术后受者感染HBV的风险。供者HBsAg阴性而抗-HBc阳性时，供肝携带HBV的潜在可能性增加[28]，可分配给存在HBV感染的受者，术后应采用抗HBV药物(NAs联合HBIG)预防HBV感染[29,30,31,32,33]。
推荐意见：
4. 供者HBV感染的风险评估应包括血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和HBV DNA检测。(2b，强推荐)
5. 供者血清HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和HBV DNA均阴性时，供肝携带HBV的风险低。供者血清HBsAg阴性、抗-HBc阳性时，供肝携带HBV的潜在可能性增加，无论受者是否存在HBV感染，接受抗-HBc阳性供肝时，均应采用抗HBV药物预防。(2b，强推荐)
符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[22]抗HBV治疗适应证的HBV相关肝病患者，移植术前应继续抗HBV治疗。不符合治疗适应证但HBV DNA阳性的患者，在决定接受肝移植后，应立即开始服用高耐药基因屏障NAs药物(ETV或TDF)[34]；如患者HBV DNA阴性，宜于肝移植术前1至2周内开始服用高耐药基因屏障NAs药物(ETV或TDF)。肝移植术前血清HBV DNA阳性[35,36,37]增加术后HBV再感染风险，故应在术前尽可能地使HBV DNA不可检出[38]或最大限度降低HBV DNA水平[39]。
HBV相关肝移植术中，采用HBIG充分中和HBsAg是阻止HBV感染移植肝脏的关键措施。HBV DNA阴性受者，术中静脉注射HBIG剂量不低于2 000 IU；HBV DNA阳性受者，术中静脉注射HBIG剂量不低于4 000 IU。如术中静脉注射HBIG后受者失血量较大，可适当增加剂量。
HBV相关肝移植术后，宜采用"NAs联合低剂量HBIG"方案。美国肝病学会和移植学会2012年实践指南[40]指出，使用抗HBV药物和低剂量HBIG，可防止90%的肝移植受者发生HBV再感染[40,41]；对于术前HBV DNA低水平或阴性的患者，无其他HBV再感染高危因素时，术后可停用HBIG，采用单药或联合NAs治疗。由于我国为HBV中等流行区、供者潜在感染的风险较高、HBV相关肝癌的受者比例较高以及各医疗单位检测HBV DNA方法不一致等实际情况，术后免用HBIG方案仍需我国大样本的临床研究进一步证实，本指南暂不推荐。荟萃分析显示，肝移植术后采用高耐药基因屏障NAs(ETV或TDF)联合HBIG作为预防方案时，HBV再感染率仅为1.0%，故高耐药基因屏障NAs联合HBIG预防方案更为有效[42]。在临床实践中，无HBV耐药突变高危因素和证据的HBV相关肝移植受者，术后亦可沿用术前已经使用的NAs并联合HBIG预防。
HBV相关肝移植术后6个月内，宜较为密集地检测HBsAg、HBV DNA及抗-HBs滴度，监测HBV复制及再感染情况，确定HBIG的使用剂量和频率。肝移植术后抗-HBs滴度谷值：1周内升至1 000 IU/L；3个月内不低于500 IU/L；3～6个月不低于200 IU/L；6个月以上不低于100 IU/L。肝移植6个月后，每3个月检测抗-HBs滴度、HBsAg和HBV DNA。随访中，受者的抗-HBs滴度突然降低或难以维持，常预示HBV再感染，应调整治疗方案。HBV相关肝移植受者的抗病毒治疗，目前尚无停药指征。
推荐意见：
6. HBV相关肝移植术前选用高耐药基因屏障NAs，旨在最大限度降低HBV DNA水平；对于原发无应答或应答不佳者，建议换用或加用另一种抗病毒活性更强且无交叉耐药性的药物；患者等待肝移植期间，建议接受每月1次的HBV病毒学评估。(2b，强推荐)
7. HBV相关肝移植术中无肝期静脉注射HBIG，以中和受者血液中的HBsAg。HBIG推荐剂量：术前HBV DNA阴性受者，不低于2 000 IU；术前HBV DNA阳性的受者，不低于4 000 IU。如术中输入HBIG后受者失血量较大，可适当增加剂量。(2a，强推荐)
8. HBV相关肝移植术后，选用高耐药基因屏障药物联合静脉注射或肌内注射HBIG，预防肝移植术后HBV再感染；无HBV耐药突变高危因素及HBV耐药突变证据的HBV相关肝移植受者，术后可沿用术前已经开始使用的NAs并联合HBIG进行预防，建议长期应用。(2a，强推荐)
9. HBV相关肝移植术后6个月内，宜较为密集地检测HBsAg、HBV DNA及抗-HBs滴度，监测HBV复制及再感染情况，以确定HBIG的使用剂量和频率。术后抗-HBs滴度谷值：1周内升至1 000 IU/L；3个月内不低于500 IU/L；3～6个月不低于200 IU/L；6个月以上不低于100 IU/L。肝移植6个月后，每3个月检测抗-HBs滴度、HBsAg和HBV DNA。(4，强推荐)
10. 随访中，受者的抗-HBs滴度突然降低或难以维持，常预示HBV再感染，应调整治疗方案。(3b，弱推荐)
肝移植术后HBV再感染/新发感染病情进展相对迅速，可导致移植肝功能衰竭甚至受者死亡，需尽快进行针对性的评估和治疗，旨在短期内迅速抑制HBV复制，避免出现严重肝损伤。
HBV再感染/新发感染出现后，应停用HBIG，同时加强NAs抗HBV治疗。美国肝病学会和移植学会2012年实践指南[40]推荐，肝移植术后HBV再感染病例需终身抗病毒治疗；在重新制定预防或治疗方案后，HBV再感染者可接受再次肝移植[40,44]。在免疫抑制背景下，HBV可能对NAs治疗无应答或应答不佳，造成用药选择复杂；HBV再感染/新发感染后，需检测HBV耐药突变基因并调整用药。密集监测HBV DNA水平和肝损伤指标，肝损伤指标异常时，可行肝脏组织病理学检查，综合判定肝损伤程度及疾病进展情况，以确定是否行再次肝移植评估。
推荐意见：
12. 肝移植术后HBV再感染/新发感染时，应采用高耐药基因屏障NAs治疗，并检测HBV耐药突变基因及调整用药。(4，强推荐)
13. 肝移植术后HBV再感染/新发感染时，应动态检测HBV DNA和肝损伤指标，肝损伤指标异常时，可行肝脏组织病理学检查，综合判定肝损伤程度及疾病进展情况。(4，强推荐)
14. 肝移植术后HBV再感染/新发感染时，受者的病情进展迅速或组织学证实肝脏严重受损，应尽快进行再次肝移植评估。(4，强推荐)
肝移植受者受术前疾病、术中血流动力学变化及术后肾毒性药物使用等因素的影响，更易发生肾功能不全，这些受者接受抗HBV治疗时，应动态监测肾脏功能变化，并根据肌酐清除率调整用药。核苷酸类似物(TDF[45,46]、ADV[22])经肾脏代谢，应尽可能避免使用。临床实践中，需综合评估药物对肾功能的不利影响与治疗获益，确定治疗方案。
推荐意见：
15. 肝移植合并肾功能不全时，可根据肌酐清除率调整NAs的剂量与用药间隔，尽可能避免使用TDF和ADV。(5，弱推荐)
儿童是肝移植术后HBV新发感染的特殊人群。美国肝病学会和移植学会2013年儿童肝移植指南推荐，儿童在肝移植术前常规接种乙型肝炎疫苗[47]。不建议对长期服用免疫抑制剂的儿童接种减毒活疫苗，应选择灭活疫苗和基因重组疫苗[48,49]。有研究显示，移植术前接种过乙型肝炎疫苗的儿童，术后部分受者仍出现HBV新发感染，其中包括术前抗-HBs阳性的病例[50]。此外，对接受抗-HBc阳性供肝的儿童，可于术后接种乙型肝炎疫苗，以建立或强化主动免疫[51,52]。美国食品药品监督管理局(FDA)批准，核苷类似物(LAM和ETV)适用于2～17岁儿童，核苷酸类似物(ADV和TDF)适用于12～17岁儿童。目前尚未证实NAs对婴幼儿受者的安全性，在使用抗-HBc阳性供肝[53]等特殊情况下，应权衡HBV感染风险与用药安全利弊，可在充分知情同意下，酌情使用LAM[54]或ETV，但需密切监测药物不良反应。
推荐意见：
16. 建议肝移植术前对HBsAg和抗-HBs阴性的患儿接种基因重组乙型肝炎疫苗，如果病情允许，宜在抗-HBs阳性后行肝移植。(5，弱推荐)
17. 抗-HBs阴性患儿接受抗-HBc阳性供肝时，可在监护人充分知情同意后，采用LAM或ETV预防HBV感染，并注意根据体重和年龄调整剂量。(3b，强推荐)
肝移植受者术后接种乙型肝炎疫苗，可有一定比率的患者产生具有保护作用的抗-HBs[55,56,57]。研究显示，肝移植受者接种乙型肝炎疫苗者，53.7%产生主动免疫应答，14.9%需进行周期性疫苗强化[58]。然而，与单独HBIG治疗存在相似问题，HBV基因变异可逃避疫苗接种产生的抗体，即使在乙型肝炎疫苗诱导人体产生大量抗体的情况下，停用抗HBV药物仍可导致HBV再感染[55,59]。年轻受者接种2倍剂量乙型肝炎疫苗，可提高应答率[58,60,61]。临床实践中，在肝移植术后，对肝功能稳定、HBV DNA阴性和免疫抑制剂用量较小的受者，可接种乙型肝炎疫苗以期建立对HBV的主动免疫。
HBV相关肝移植受者，即使术后接种足量乙型肝炎疫苗，许多患者仍难以建立主动免疫[62,63,64,65,66]。HBsAg特异性细胞免疫功能低下，可能是疫苗接种失败的原因，而采用基因重组乙型肝炎疫苗及加入佐剂(MPL)可提高乙型肝炎疫苗的应答率[67,68,69]。乙型肝炎疫苗更适用于非HBV感染受者，此类受者也可于肝移植术前接种乙型肝炎疫苗[70]。
推荐意见：
18. 建议肝移植术前对HBsAg和抗-HBs均阴性的受者接种基因重组乙型肝炎疫苗。(4，弱推荐)
19. HBV相关肝移植术后，对肝功能稳定、HBV DNA阴性和免疫抑制剂用量较小的受者，可尝试接种基因重组乙型肝炎疫苗，其使用剂量可增至常规用量的2倍。(4，强推荐)
20. 已建立主动免疫的HBV相关肝移植受者，可停用HBIG，继续使用NAs；但需密切监测抗-HBs滴度，必要时给予乙型肝炎疫苗强化。(4，强推荐)
(注：本文为《中华器官移植杂志》与《中华肝脏病杂志》联合发表)
执笔专家组成员(按姓氏拼音排序)：陈规划，陈新国，陈知水，窦科峰，窦晓光，段钟平，傅志仁，何晓顺，侯金林，贾继东，李伯安，刘永锋，卢实春，陆伦根，陆伟，南月敏，牛俊奇，彭志海，任红，尚佳，沈中阳，宋红丽，王福生，魏来，夏强，严律南，阎明，杨积明，杨家印，袁桂玉，张欣欣，郑虹 执笔人：沈中阳，陆伟
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