自1963年美国Starzl实施全球首例人体原位肝移植手术以来，随着肝移植及其相关技术的不断发展，肝移植已成为治疗终末期肝硬化、先天性代谢性疾病、肝脏恶性肿瘤以及各种原因所致急、慢性肝功能衰竭的有效手段^[1]。我国乙型肝炎感染者众多，终末期肝病患者的不断增长与供肝短缺之间的矛盾日渐凸显。2010年3月卫生部和中国红十字会总会在我国10个省市开展公民逝世后器官捐献试点工作^[2]，经过3年试点后，2013年器官捐献在全国范围展开。器官捐献供肝中有相当一部分属于扩大标准(又称边缘性)的供肝^[3]，准确评估扩大标准供肝质量并确保受者的安全，是国内外器官移植领域的研究热点。本文结合近年来的相关文献，对扩大标准供肝质量和供者评价指标进行综述，以期为捐献供者肝脏评估提供参考。

肝脂肪变性人群发生率逐年增加，而且往往和肥胖、饮酒、年龄的增加和2型糖尿病的存在相伴^[4]，脂肪肝有两种病理形式：小泡性脂肪变性和大泡性脂肪变性，通常二者同时存在^[5]。脂肪肝对缺血再灌注损伤尤为敏感，并且在移植后有很高的原发性移植物无功能发生率，但其发生的机制尚未完全阐明，可能与下列因素有关：脂肪变肝细胞索肿胀，狭窄的肝血窦减少了血流，而冷保存期间小脂滴的释放、小栓子的形成进一步加重了肝血窦的堵塞，最终导致组织缺氧^[6]。有研究证实，肝细胞小泡性脂肪变性不会影响肝移植的最终结果^[5]。对于大泡性脂肪变性，一般将其严重程度按照镜检下单位面积可见的大泡性脂肪变性细胞比例分为3级：脂肪变性<30%为轻度；30%≤脂肪变性≤60%为中度；脂肪变性>60%为重度。轻度脂肪变性供肝可以安全使用，因为其移植后结果与无脂肪变性供肝相似^[7]；而大泡性脂肪变面积超过30%，对于再灌注损伤的耐受性较差，作为供肝会明显影响移植物及肝移植受者生存率^[8]。Spitzer等^[9]通过分析得出，在严格限制其他危险因素的情况，中度大泡性脂肪变性的肝脏也可以作为供肝。综合考虑，中度大泡性脂肪变性的肝脏(30%≤脂肪变性≤60%)可以在紧急情况下及严格限制其他危险因素的情况下有选择性的使用；重度脂肪变性(脂肪变性>60%)供肝是移植后肝功能衰竭的显著高危因素，会明显增加移植肝原发性无功能的风险，因此经常禁用于移植，除非是在紧急情况下作为过渡性供肝^[10]。体重指数和影像学检查对于脂肪变性的存在和严重性的评估能力也很弱^[11]。当器官捐献供者体重指数>25 kg/m²时，可行肝脏冷冻切片活组织病理学检查明确脂肪变性的类型和程度。与此同时，McCormack等^[12]指出，很多研究中心对于切片染色方式，往往选择使用HE染色。HE染色与更加敏感的特殊染色相比，会高估小泡性脂肪变性的程度，而低估大泡性脂肪变性的程度。Ghobrial等^[13]发现与HE染色比较，苏丹Ⅲ、甲苯胺蓝、油红O染色往往可更加敏感地诊断肝脂肪变性程度，但却很少有人将其用于临床。研究认为对肝脏冰冻切片行HE染色或大体检查评估脂肪含量的方法是不准确的。因此，肝移植外科医师，在无法准确判定脂肪肝程度时，术中快速冰冻检查明确脂肪变性程度非常必要。

热缺血时间是指肝移植供者心跳停止到肝脏灌注液开始的时间。在获取来自心死亡器官捐献供肝的过程中，供者死亡的定义为不可逆转的心肺功能停止；因此，必然经历一段低血压、缺氧的灌注过程，由此产生的热缺血损伤是心死亡器官捐献供肝最重要的特点^[14]。目前热缺血时间界定为：当供者动脉压<50 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)氧饱和度<70 mmHg开始即为热缺血，直至进行冷灌注结束热缺血时间。过去10年美国移植中心采用的热缺血时间为5 min^[13]，而目前多采用热缺血时间在15 min之内^[15]。Abt等^[16]的用新的方法回顾性分析心死亡器官捐献供肝热缺血过程中血流动力学改变的特点与移植肝存活率之间的关系，发现生命支持撤除后10 min内动脉压变化率与移植物存活率密切相关，但并不呈线性相关；相比之下，脑死亡供者没有热缺血时间，肝移植术后并发症发生率相对较低。

冷缺血时间(cold ischemia time)是指从开始进行冷灌注液冷却器官到该器官在受者内再灌注结束的这段时间。冷缺血时间>12 h将对受者器官的生存产生不利影响^[17]。Lee等^[15]对在1996—2006年美国器官共享联合网络/肝移植器官供应移植网络注册(the United States initially reported to the United Network for organ sharing，UNOS)的心死亡器官捐献肝移植(874例)纳入研究，进行多元COX分析得出的结论是冷缺血时间限制在10 h内，如果冷缺血时间超过10 h将会增加移植术后移植肝原发性无功能的风险。Trotter和Everhart^[18]还阐述了近年来在无心跳供者供肝应用方面所出现的新技术，其中最主要的就是低温机械灌注式的器官保存方式，结果表明，低温机械灌注保存可以较好地保存器官，适当缓解热缺血时间延长对无心跳供者供肝的损伤。另一项被密切关注的是体外膜肺氧(extracorporeal membrane-oxygenation，ECMO)技术^[19]，通过采用此项技术，提高供肝在常温下耐受热缺血的能力，使得Maastricht分类Ⅰ、Ⅱ类肝脏的应用成为可能。

De Vera等^[20]分析心死亡器官捐献肝移植受者(141例)资料时发现，接、受年龄>60岁的供肝移植，术后受者更容易发生胆道并发症，相对危险度为5.61(95%可信区间为0.98～32.2，P＝0.05)。Feng等^[21]回顾分析了美国1998—2002年的20 023例供者，其中40岁以上供者所占比例为51.0%，60岁以上比例为13.8%。Corradini等^[22]认为，高龄供者因素与供肝增加的全身性氧化应激及缺血再灌注损伤后移植物的蛋白恢复延迟有关。Gastaca等^[23]认为，使用70岁的供者于移植，其预后与年轻供者相比具有可比性，但欲获得良好的预后则需对受者进行选择。危险度分析显示，年龄的高低与术后移植物功能丧失明显正相关。Wigmore等^[24]纳入70例已行心死亡器官捐献肝移植的患者，回顾性分析了各个年龄阶段对移植术后生存率的影响得出的结论是，在限制供者其他危险因素的情况下，年龄>50岁不应该作为禁忌症。最近一项研究表明，使用年龄>60岁供者的供肝，肝移植术后的原发性移植物无功能、血管和胆管并发症、术后肝功能以及移植物和受者存活率与使用年轻供者供肝的受者比较无明显差异^[4]。

在肝移植供者选择过程中，乙型肝炎表面抗原阳性的肝脏通常能导致难治性的乙型肝炎病毒(HBV)再感染，很快导致移植物早期功能衰竭，一般是绝对禁忌证^[25]。Loggi等^[26]将10个血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性供肝用于移植，10例受者术后均无肝炎征象。他们的实验还表明，在抗HBV特异性T淋巴细胞对病毒感染的控制效应强烈且配合高效的抗病毒治疗方案条件下，HBV阳性供肝或许可用于移植，但是仍然需要更大规模的研究来证实这一点。Cholongita等^[27]研究表明，应用抗乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性的供肝是安全的，并优先地应用于HBsAg阳性或者抗-HBc或抗乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)阳性的受者。HBsAg阴性受者需要接受拉米夫定的预防性治疗，抗-HBc或抗-HBs阳性受者不需要预防性治疗。外病毒变异所致免疫逃逸却是乙型肝炎复发的危险因素。有许多学者认为拉米夫定与人免疫球蛋白联合使用是最可靠的防止乙型肝炎再感染的方法^{[28,29,30,31]}。Saab等对1966—2009年13项关于接受HBV阳性供肝受者应如何选择抗病毒治疗方案研究进行了系统回顾，结果认为拉米夫定与乙型肝炎免疫球蛋白联合用药联合用药效果并不优于拉米夫定单一用药^[32]。通常关于抗-HBc阳性供肝应用于肝病受者的纳入标准是：(1)必须实行肝移植术或肝肾联合移植术；(2)采用抗-HBc阳性供肝；(3)应用拉米夫定单独预防或乙型肝炎免疫球蛋白和拉米夫定联合预防或无预防措施；(4)随访时间>12个月；(5)乙型肝炎复发率完整；(6)以血清学HBsAg阳性为标志乙型肝炎发生。Ko等^[34]将梅毒血清学阳性的肝移植供者在肝脏摘除术前给予次30万单位青霉素G治疗，移植术后对受者进行为期1年的随访并未发现受者有梅毒感染。另外，在Testa等^[33]的研究明确来自丙型肝炎病毒(HCV)感染者的器官用于移植是相对安全的。

目前认为，黑色素瘤、绒毛膜癌、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌及结肠癌在供、受者之间具有高传播风险，不应该作为肝移植供者；另外评估有肿瘤病史的供者还需考虑其无瘤存活期，但肿瘤复发具有不可预测性^[35]。故利用非黑色素瘤、选择性的中枢神经系统肿瘤和原位癌患者提供的肝脏进行移植是安全的，这类疾病在供、受者之间传播的风险很低。某些中枢神经系统肿瘤患者不应该作为供者，如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、Ⅲ或者Ⅳ期髓母细胞瘤、小脑肿瘤等^[36]。

血清中的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)不是作为评价肝脏功能的指标，而是用来评价肝脏肝脏损害及肝功能紊乱的指标。随着肝脏不同程度的损害出现相应血清中转氨酶浓度的变化。Blair等^[37]将8例肝移植术前供者AST达到(2 076±1 808) U/L，ALT达到(1 087±833) U/L的肝脏实施了肝移植，移植术后(28±11) d出院。在Mangus等^[38]的研究中，纳入1 347例心脏死亡器官捐献者的临床数据，依据器官获取前的血清ALT水平分为正常/轻度异常组(0～499 U/L，1 259例，占总数93%)、中度异常组(500～999 U/L，34例，占总数3%)、重度异常组(>1 000 U/L，55例，占总数4%)，分析得出的结论是3组不同血清ALT浓度的供肝在移植术后早期肝脏功能、移植物及受者1年存活率上具有相同的临床效应。

研究认为高钠血症会影响移植器官功能，增加移植后肝功能衰竭风险，其作用机制可能与高钠血症造成的细胞，肿胀、渗透压增高和再灌注损伤有关。心死亡器官捐献供者高钠血症(血清钠>155 mmol/L)是影响肝移植预后的重要因素^[39]。Alsharabi等^[40]认为，凝血酶原指数显著影响三磷酸鸟苷的合成和转运，而且高血钠对供肝的影响也很大。因此，许多移植中心沿用血钠上限波动在155～170 mmol/L之间的标准。Mangns等^[41]认为，术前积极将供者血钠纠正至155 mmoL/L以下对于移植后受者肝脏功能恢复是非常有益的。尽管不会拒绝高血钠的供者肝脏，但是在供者情况允许的情况下，我们应该尽量保持血钠低于<155 mmol/L。

通常肝移植供者出现血流动力学不稳定，多巴胺需要量>10 μg·kg^－1·min^－1或需联合使用升压药，将增加肝移植预后风险^[42,43]。而Briceño等^[39]实验研究表明，多巴胺用量在3～30 μg·kg^－1·min^－1会增加肝动脉和门静脉的血流，而不会影响肝脏的灌注。结论如果成将会扩大心死亡器官捐献肝移植供肝选择的标准，但此研究尚缺乏临床数据支持。

以上影响供肝质量的因素还包括重症监护病房(ICU)住院时间，一般将ICU住院时间控制在4 d之内^[43]。另外尚无确切证据。关于最佳再灌注速度，Zhou等^[44]研究表明，大鼠肝脏灌注速度应为100 ml/h。

在肝移植过程中，对于脂肪肝供肝的使用，根据术中冰冻切片结果或者术前肝脏穿刺评估脂肪变性程度，决定是否使用；冷-热缺血时间在各类供肝中有差异，但总的原则仍是尽量使其时间缩短；供者年龄方面应该综合评价，不应该单独作为限制供者选择的因素，血清学阳性供肝的选择需考虑到供、受者之间的病毒感染情况，肿瘤供肝、术前高钠血症、肝功能严重损害的肝脏使用情况及预后，目前仍缺乏多中心大样本的临床数据支持，需谨慎使用。

近年来肝移植领域的新技术不断的被开发和利用于临床实际：(1)其中利用体外膜肺氧合对脑死亡辅助循环或心死亡再循环，特别是针对于不可控性心死亡(Maastricht分类Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类)可以减少热缺血对供肝的损伤，为肝、肾功能评价提供了条件和时间；(2)各种保存技术也为肝移植的发展提供了条件。相比目前常用的低温静态保存方案，机械灌注(machine perfusion)能在一定程度上逆转热缺血损伤，拓宽了扩大标准的供肝在肝移植中的应用，缓解供肝短缺，让更多的终末期肝病患者有接受肝移植的机会；(3)各类型的免疫抑制剂大大降低了肝移植术后免疫排斥反应及移植物远期存活率；(4)肝移植技术不断提高，手术时间的缩短也缩短了各类缺血时间。总之，肝移植供肝质量的评估应由移植团队综合考量，另外结合我国各大移植中心经验，符合我国实际情况的个体化扩大标准供肝质量评估体系应逐步建立，以期待更好的扩大标准供肝肝移植预后。