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• 综述 •
调节性B淋巴细胞在器官移植中作用的研究进展
中华器官移植杂志, 2017,38(10) : 631-635. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2017.10.014
引用本文: 翟秀宇, 连鑫, 王钢, 等.  调节性B淋巴细胞在器官移植中作用的研究进展 [J] . 中华器官移植杂志, 2017, 38(10) : 631-635. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2017.10.014.
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B淋巴细胞被人们熟知是通过产生抗体、向T淋巴细胞提呈抗原、分泌细胞因子从而在免疫应答中发挥重要作用。然而近年来，越来越多的研究发现了一群特定的具有调节功能的B淋巴细胞亚群，即所谓的调节性B淋巴细胞(regulatory B cells，Breg细胞)。在自身免疫性疾病、慢性感染、肿瘤以及移植物排斥反应等以免疫系统失衡为特征的疾病中，Breg细胞具有免疫调节功能，因而扮演着重要的角色。在小鼠器官移植模型中，Breg细胞表现出了参与器官移植免疫耐受的诱导[1,2]。与鼠类动物相似，在人类中也发现了具有免疫调节作用的B淋巴细胞。在过去十年中尽管已有众多有关Breg细胞的文章陆续发表，然而有关Breg细胞的问题尚不完全清楚。本文拟就Breg细胞的发现，目前对Breg细胞已知的表型鉴定，Breg细胞在实体器官移植中可能的作用做一综述。

一、Breg细胞的发现及提出

尽管Breg细胞的概念15年前才被正式提出[3]，然而有研究者在上世纪70年代便首次提及具有抗炎症作用的B淋巴细胞。在两个独立的研究中，Katz等和Neta均观察到，在豚鼠的接触性超敏反应模型中，如果B淋巴细胞被清除，则疾病的病情将加重，持续时间亦延长[4]。Neta在那个年代即提出假设，可能存在一种对T淋巴细胞活化起抑制作用的B淋巴细胞。Wolf等[5]报道，在实验性自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，EAE)的小鼠模型中，如果B淋巴细胞被清除，则病鼠无法自然痊愈。此后，Breg细胞重新得到了人们的关注。此后几年人们在研究中发现，B淋巴细胞可通过分泌白细胞介素10(IL-10)而发挥调节作用[3,6]。

二、鼠科动物中Breg细胞的鉴定

在鼠科动物中，诸多具有相似功能及表面标志的Breg细胞亚群被鉴定出来，如CD19＋CD1dhiCD5＋(B10)细胞[7,8,9,10,11,12,13]；CD19＋CD5＋CD21＋CD23？边缘带B细胞[14,15]以及CD138＋CD44hi的浆细胞[16]。被最广泛研究的鼠类Breg细胞即B10细胞，此类细胞具有分泌IL-10的能力并在多种自身免疫性疾病的动物模型中发挥作用[8,11,13,17]。

既然大部分IL-10＋的B淋巴细胞未被包含在CD1dhiCD5＋的B淋巴细胞亚群中，寻找准确涵盖鼠类Breg细胞生物学标记的工作一直在进行。T淋巴细胞免疫球蛋白和黏蛋白域蛋白(T cell immunoglobulin and mucin-domain containing protein，Tim-1)迄今被认为是较能覆盖IL-10分泌性B淋巴细胞的标志。Ding等的研究发现，Tim-1主要表达于B淋巴细胞而不是T淋巴细胞，且70%具有分泌IL-10的B淋巴细胞Tim-1表达阳性。既然缺乏Tim-1的鼠类表现出自发性免疫性疾病，因此，Tim-1被认为似乎有功能性的参与免疫调节之中[18,19]。需要注意的是，IL-10＋B淋巴细胞仅代表了诸多B淋巴细胞亚群的一小部分(Tim-1＋的5%，B10细胞的10～20%)[10]。另外，分泌IL-10的B淋巴细胞也经常在其他B淋巴细胞亚群中检测到[20]。而且，将Breg细胞仅仅限定于具有IL-10分泌能力的B细胞，可能会将具有调节功能其他B淋巴细胞亚群，比如表达IL-35或转化生长因子β(TGF-β)的B淋巴细胞排除在外[21,22]。

三、人类Breg细胞的鉴定

鼠类Breg细胞主要集中于脾脏中，由于可供研究的人类脾脏标本有限，限制了人们针对人类脾脏中Breg细胞的研究。因此，对人类Breg细胞的表型鉴定主要集中于外周血细胞。这些细胞包括过渡性B淋巴细胞(CD19＋CD24hiCD38hi)[23,24,25,26,27,28]、浆细胞(CD19＋CD27intCD38＋)[16]、B调节性1(Br1)细胞(CD19＋CD25＋CD71＋CD73？)[29]。而且Iwata等描述了相当于B10细胞的人类表达CD19＋CD24hiCD27＋表型的B淋巴细胞[30,31]。近期有研究者报道，人类Tim-1＋的Breg细胞，此类细胞优先存在于过渡性B淋巴细胞亚群中[32]。

与鼠类的情况相似，迄今尚未发现高效及唯一可定义人类的Breg细胞的标志，而且Breg细胞免疫调节能力的稳定性还不明确。正如Foxp3之于调节性T淋巴细胞(regulatory T cells，Treg细胞)，这个问题以后有可能随着Breg细胞特异性转录因子的发现而解决。近期有些研究者指出，Foxp3也可能是Breg细胞潜在的标志，然而尚未得出明确结论[33,34]。

四、Breg细胞在器官移植中的作用

B淋巴细胞通过产生供体特异性抗体、提供共刺激因子、将抗原提呈给同源T淋巴细胞从而在器官移植排斥反应中发挥重要的作用[35,36,37]。在受者中，供体特异性抗体与移植物的急性排斥反应、慢性排斥反应及移植物功能丧失均有较强的相关性[38]。而近期的动物实验及临床研究表明，B淋巴细胞可以在鼠类及人类器官移植免疫耐受诱导及免疫耐受维持方面发挥一定的作用。

1．清除B淋巴细胞后加速移植物的排斥反应：

B淋巴细胞具有调节作用的间接证据来源于小鼠皮肤移植模型，此模型中，应用抗CD20抗体清除B淋巴细胞后，增强了间接抗供体T淋巴细胞的反应性，并加速移植物排斥反应进程[39]。

在人类器官移植中，诱导阶段应用利妥昔单抗清除B淋巴细胞以后，出现了意想不到的移植器官排斥反应的加速，这种情况与上文提及的针对鼠类器官移植的研究结果相似[40]。此研究表明，与对照组比较，接受利妥昔单抗治疗的患者发生急性排斥反应的发生率过高(83%与14%)。这些数据再一次间接证实了B淋巴细胞在预防移植器官排斥反应方面发挥着作用。

2．Breg细胞的过继输注对移植物存活的影响：

Le等[41]利用大鼠肾脏移植模型，通过短期内输注LF15–0195来诱导免疫耐受，结果发现，在成功诱导免疫耐受的大鼠血液及移植物组织中B淋巴细胞的数量明显升高。移植物浸润的B淋巴细胞表现出转换成IgG表型的数量减少，伴随着补体激活的降低，移植物组织内C4d沉积明显减少。已经达到免疫耐受的受体脾脏内B淋巴细胞可以过继输注到另一个器官移植受体中，这个现象暗示了Breg细胞的存在。在同一个动物移植模型的后续研究中，鉴定出来一类B淋巴细胞亚群，此类B淋巴细胞具有高表达IL-10和TGF-β以及分泌TNFα减少的特性[42]。值得关注的是，这类B细胞可以被供体特异性抗体的识别所激活。受体的脾脏B淋巴细胞可迁移到移植物中，并诱导移植物局部组织Treg细胞数量的上升。

迄今为止，Tim-1是包含Breg细胞最全面的的一个标志。有关小鼠胰岛移植的诸多研究显示，Tim-1＋B淋巴细胞的过继输注可以延长胰岛移植物的存活时间[19,43]。而且在小鼠胰岛移植模型中，Tim-1＋ B淋巴细胞经过抗Tim-1抗体刺激后，通过过继输注可以诱导耐受的出现[19,22]。另一研究中，一群命名为过渡性T2 B淋巴细胞的亚群在小鼠皮肤移植模型中被发现，研究发现此类细胞也具有免疫调节的特性[44]。经历供体脾细胞输注及抗CD40L抗体的处理，受体小鼠可以对皮肤移植物产生免疫耐受。随后，产生耐受的受体小鼠B淋巴细胞经过纯化后，转移至接受皮肤移植的同品系小鼠体内。在IL-10和TGF-β存在的条件下，自免疫耐受小鼠体内转移至同品系皮肤移植小鼠体内的B淋巴细胞可以明显提高移植物的存活时间，而源自未形成免疫耐受小鼠的B淋巴细胞却无此作用。移植小鼠体内同种异体抗体的水平明显下降，说明过渡性T2 B淋巴细胞对抗体的产生发挥了调节作用。同时过继输注B淋巴细胞及Treg细胞，在延长皮肤移植物存活时间上，效果比单独输注此两种细胞的效果都更好，此现象说明Breg细胞和Treg细胞之间的相互作用可能对免疫调节来说也较重要。Qin等发表的研究结果也支持这一观点，他们发现在小鼠胰岛移植模型中，B10 B淋巴细胞表现出了免疫调节的特性[45]。

3．Breg细胞在器官移植操控性免疫耐受中的作用：

操控性免疫耐受发生于较少一部分器官移植受者，而操控性免疫耐受定义为无需接受免疫抑制治疗但移植物可长期维持正常的功能[46]。有研究者针对两组操控性免疫耐受的受者进行了研究，一组患者接受肾移植，而另一组患者接受肝移植，研究目的旨在揭示免疫耐受的机制。研究者在研究初始期望发现免疫耐受组及非免疫耐受组患者中优势T淋巴细胞会有明显的不同。但出乎意料的是，与发生慢性器官排斥反应的患者或接受免疫抑制治疗保持移植物功能正常的患者相比较，肾移植达到免疫耐受的患者外周血出现了B淋巴细胞总数的升高[47,48,49]、过渡性B淋巴细胞数量的升高[47,48,49,50]或记忆性B淋巴细胞数量的升高。诸多体外研究发现达到免疫耐受的患者具有IL-10分泌功能的Breg细胞数量有所上升[27,50,51,52]。过渡性B淋巴细胞的存在与免疫耐受相伴随，而且与较好的移植肾功能[53,54]、较低的排斥反应发生率[54,55]和较长的移植物存活时间均显著相关。

4．器官移植操控性免疫耐受中Breg细胞基因表达的研究：

对肾移植免疫耐受患者的基因表达检测发现，与免疫耐受有关的表达增加的基因大部分是B淋巴细胞相关的基因，这些基因主要参与B淋巴细胞的分化及活化过程[47,48,49,51,52]，在两个独立的研究中，分别对25例和11例免疫耐受的肾移植受者进行了微阵列分析[47,48]，Sagoo等发现，免疫耐受患者外周血中10种表达异常的基因里，有6种(60%)基因与B淋巴细胞的功能相关[47]；同期研究中，Newell等发现，免疫耐受患者中表达升高的30种基因中，有22种基因(73%)与B淋巴细胞相关。近期对一组样本量稍大的免疫耐受的人群的随访研究也证实了这一发现，研究显示，这一趋势可以持续数年，其中区别最明显的两个基因是IGLL1及IGKV1D-13[48]。

Newell等[47]及Sagoo等[48]发表的文章指出，在操控性免疫耐受患者与应用免疫抑制治疗的患者及健康受试者相比较时，这种方式本身有其局限性。当比较操控性免疫耐受的患者与移植物功能正常的患者时，免疫耐受的患者更容易被停用免疫抑制药物[56]。近期发表的相关文章也指出在定义免疫耐受的肾移植受者时出现这种可能的缺陷[57]。文章指出，免疫耐受的肾移植受者没有应用免疫抑制剂是这项研究中一个重要的混杂因素。考虑到这个混杂因素的作用，在对3个独立的队列进行研究时，纳入了这个混杂因素并重新进行了分析，结果发现了9种不同的基因可以将免疫耐受的患者从应用免疫抑制剂的患者及健康受试者中区分开来。在这9种基因中，其中有2种为B淋巴细胞表达的基因：BCL2A1和EEF1A1，其中有1种为B淋巴细胞独有的基因，这个结果仍表明B淋巴细胞参与免疫耐受的可能性。

五、结语

Breg细胞的研究是一个新的令人兴奋的领域，有可能应用于治疗包括移植物排斥反应在内的诸多免疫相关性疾病。迄今为止，许多表型被认为是鼠类或人类Breg细胞的标志。Breg细胞是独立的发育途径的结果，抑或仅仅是特定微环境刺激所导致的结果，目前还不得而知。近年来，有关Breg细胞的功能有了诸多阐述，但Breg细胞在器官移植免疫方面的作用尚存争论。在找到确切答案之前，为了防止移植物排斥反应而应用B淋巴细胞清除剂治疗方案的有效性尚不清楚。如何在受者接受免疫抑制治疗的同时而避免清除Breg细胞，未来向我们提出了挑战。将免疫刺激主导的B淋巴细胞与Breg细胞及分离开来或许会有较大的益处。输注体外扩增的Breg细胞用以治疗排斥反应也可能成为诱导免疫耐受的新策略[58]。尽管在鼠类动物模型中，Breg细胞的扩增和过继转移取得了令人鼓舞的结果，然而此方法在人类中得以实现尚需更多的努力。

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