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我国终末期肾脏疾病(end stage renal disease，ESRD)近年的发病率持续处于较高水平，患者人群增长迅速。据不完全统计，截至2008年底，我国因各种原因所致ESRD需要接受透析治疗的患者为102 863人，患病率年增长达52.9%[1]。上海市透析登记报告显示，2013年上海地区的ESRD年发病率和患病率分别为每百万人口134.1和1 010.1[2]。
自1954年Joseph Murray实施了世界上第1例成功的肾移植手术以来，免疫抑制剂、器官保存手段和外科技术等的发展推动了肾移植学科的完善，使之成为了改善终末期肾病患者存活率和生活质量的重要手段。但约30%等待肾移植的患者因既往的输血、妊娠或移植史，体内预存有一定数量的抗人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)抗体而处于致敏状态。根据术前的群体反应性抗体(panel reactive antibodies，PRA)检测结果，一般将PRA>10%定义为致敏，PRA>50%为高致敏[3,4]。致敏患者难以获得配型合适的供肾，移植后抗体介导的体液性排斥反应(antibody mediated rejection，AMR)导致的移植物功能丧失的风险也显著升高[5,6]。脱敏治疗为致敏患者接受肾移植提供了可能。近年来，随着对AMR及靶器官损伤机制的探索、抗体检测技术的进步、免疫方案的改进以及对部分药物的重新认识，致敏患者的脱敏治疗获得了较大的发展，使这些患者获得了有益的移植机会。本文就相对成熟的脱敏治疗方法及方案综述如下。
血浆分离治疗包括血浆置换(plasma exchange，PE)、免疫吸附(plasma adsorption，PA)和双重血浆置换(double-filtration plasmapheresis，DFPP)。它通过去除血浆中的预存抗HLA抗体及免疫复合物，降低致敏受者体内抗体水平，使其获得移植可能，并降低移植术后AMR的发生率。血浆分离治疗只是单纯的去除患者已有的抗体，而没有去除抗体产生的来源，因此单一的血浆分离治疗不能稳定维持抗体的降低，在临床上常与其他治疗联合应用。
(1)血浆置换和双重血浆置换：血浆置换通过分离装置将血液中的细胞成分与含有抗体的血浆分离，以新鲜血浆或替代品取代原有血浆回输患者体内，从而达到降低抗体水平目的。近年来出现的双重血浆置换，通过两个不同膜孔径的滤过器，可选择性的清除血液中的抗体、免疫复合物等大分子物质。Zachary等报告，对49例体内预存有DSA的患者进行血浆置换联合巨细胞病毒免疫球蛋白(CMV-Ig)治疗后2个月，89%的患者预存DSA(donor specific antibody)得到清除[7]。英国Higgins等对42例接受HLA不相容肾移植的患者术前进行双重血浆置换治疗，其中14例治疗前补体依赖的细胞毒交叉配合试验呈阳性的患者中8例转为阴性，移植后1年肾脏存活率为94%[8]。
(2)免疫吸附：利用具有高度特异性的抗原、抗体或特定理化亲和力的材料制成的吸附剂，免疫吸附选择性地清除血液中的致病物质。与血浆置换相比，免疫吸附减少了血液中有益成分的丢失，同时避免了血浆输入带来的不利影响。Belàk等指出，通过2.5个血浆体积的免疫吸附治疗，87%的预存IgG被清除，并且避免血浆中纤维蛋白原的严重丢失[9]。Morath等报告了应用免疫吸附联合利妥昔单抗进行脱敏的经验，10例致敏患者经治疗后，DSA中位平均荧光强度(MFI)由6 203降至891，移植后未发生超急性排斥反应。中位随访19个月，仅1例移植肾在术后第2年因严重的抗磷脂综合征而功能丧失，其余9例的DSA中位平均荧光强度为149，血清肌酐值为141 mmol/L[10]。
IVIG对免疫系统的作用机制目前尚未明确，可能的机制包括抑制浆细胞抗体产生、诱导B细胞凋亡、抑制树突状细胞和巨噬细胞细胞的功能以及阻止其成熟、抑制各种促炎症细胞因子活性、抑制补体介导的炎症反应等[11]。一项对分别接受IVIG和安慰剂的高致敏患者的研究显示，与安慰剂相比，IVIG显著降低了患者HLA抗体水平(P＝0.04)，提高了移植率(35%和17%，P＝0.048)，中位随访时间2年，移植物存活率分别为80%和75%[3]。需要注意的是，单独应用IVIG进行脱敏治疗可能会发生HLA抗体水平反弹[12]。目前IVIG应用广泛，大多数脱敏方案中均包含有IVIG与血浆置换或免疫吸附的组合。
利妥昔单抗特异性地结合处于分化各阶段的B淋巴细胞(浆细胞除外)表面的跨膜抗原CD20Ⅰ型抗原表位，抑制B淋巴细胞增殖并诱导其凋亡，以达到减少抗体生成的目的。Vieira等应用50 mg/kg、150 mg/kg和375 mg/kg单剂量的利妥昔单抗治疗9例高致敏慢性透析患者(每组3例)，在治疗后2 d，CD19＋细胞由(181±137)×106/L降至(12.0±5.6)×106/L(P<0.001)，CD20＋细胞从(205±116)×106/L降至(11±12)×106/L(P<0.001)。7例患者血清抗体水平出现不同程度的下降，其中1例在治疗后6个月PRA从87%降至51%，1例患者PRA水平在治疗后1年从93%降至52%，1例患者交叉配型转为阴性，其余4例患者血清抗体荧光强度也有不同程度下降[4]。Kohei等的研究指出，在ABO血型不相容的肾移植中应用利妥昔单抗联合双重血浆置换，可以长期有效地消耗和抑制B淋巴细胞增殖(治疗后2年CD19＋细胞百分比在利妥昔单抗组和对照组分别为2.35%和11.6%，P＝0.002)，使移植术后新生抗HLA抗体的生成减少(1.7%和18.1%，P＝0.029)，抗体介导的慢性排斥反应发生率降低(2.5%和28.9%，P＝0.000 1)[13]。尽管人们对B淋巴细胞持续减少带来的感染风险存有顾虑，但目前多数研究的结果认为，经适当的感染预防，应用利妥昔单抗的患者感染性疾病发病率并没有显著升高[13,14,15,16]。
白细胞介素-6(IL-6)是一种可以促进滤泡辅助T淋巴细胞(Treg)增殖，进而在B淋巴细胞分化成熟为浆细胞并参与体液免疫应答的过程中发挥重要作用的细胞因子。单克隆抗体Tocilizumab可通过拮抗膜结合/可溶性IL-6受体，抑制浆细胞生成并增加Treg细胞数量来削弱同种抗体反应[17]。Tocilizumab已在全球多个国家被批准用于治疗中至重度类风湿性关节炎(RA)和特发性青少年关节炎[18,19,20,21]。2013年，该药获中国食品药品监督管理局批准用于治疗类风湿性关节炎，并于同年年底上市。其成人推荐剂量为8 mg/kg，每4周静脉滴注1次。Vo等[22]在2015年报道了他们开展的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT02586051)的结果。10例经IVIG＋利妥昔单抗脱敏治疗失败的高致敏患者应用Tocilizumab联合IVIG方案脱敏，在第0天和第30天给予2 g/kg的IVIG，并在第15天给予8 mg/kg的Tocilizumab，然后每月给药1次，持续6个月；如果接受移植，则在移植后给予1次IVIG，并每月给予1次Tocilizumab，持续6个月。除2例患者因合规问题退出试验外，其余8例患者的DSA水平经脱敏后均显著下降。其中5例患者随后接受了肾移植，在术后6个月的程序活检中未发现AMR或移植肾小球病(transplant glomerulopathy，TG)。
硼替佐米是一种可以消除浆细胞的26s糜蛋白样蛋白酶体抑制剂，2003年被美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用于治疗复发性、难治性多发性骨髓瘤。其推荐的单次剂量为1.3 mg/m2，静脉注射给药。Woodle等[23]和Jeong等[24]的研究指出，硼替佐米应用于脱敏治疗可以有效降低致敏受者血清抗体水平，提高移植率，并减少移植术后新生DSA生成率和排斥反应发生率。梅奥中心报告了对10例高致敏活体肾移植等待者进行32剂Bortezomib的单一疗法脱敏治疗，抗体中位平均荧光强度降低了1 916(P<0.01)，但PRA水平的变化不具有统计学意义。4例患者因不良反应而减少剂量或退出治疗，包括周围神经病变、带状疱疹复发、厌食、疲劳等[25]。硼替佐米的不良反应发生率需要引起人们的重视，进行大型的随机对照研究以进一步检验其安全性和有效性是必要的。
(1)依库丽单抗(Eculizumab)：依库丽单抗通过阻断补体C5的分解，抑制T淋巴细胞的增殖，减少抗体的产生以及多种细胞因子的分泌，阻止膜攻击复合物C5b-9的合成。Cornell等采用依库丽单抗联合血浆置换对30例交叉配型阳性的肾移植受者进行脱敏治疗(移植前1 200 mg，术后第1天600 mg，此后每周600 mg，持续4周)。与仅接受血浆置换脱敏的历史对照组相比，依库丽单抗组受者急性AMR的发病率显著降低(6.67%和43.8%，P<0.01)，术后2年移植物存活率方面无统计学差异(89.7%和95.8%)。TG是术后移植物功能丧失的首要原因。值得注意的是，在抗体水平较低的患者中，依库丽单抗组TG发病率低于对照组，但在移植术后抗体持续高水平的患者中，依库丽单抗组TG发病率高于对照组(50%和35.7%)[26]。这项研究提示，尽管依库丽单抗在预防移植术后早期排斥反应方面表现出色，但它似乎并不能改善患者的长期预后，尤其对于DSA水平持续较高的患者。另外，依库丽单抗可能引起患者术后感染率的升高，特别是脑膜炎球菌性脑膜炎。因此，应用时应加强感染的预防并进行脑膜炎奈瑟菌疫苗的接种[27]。
(2)C1酯酶抑制剂(C1 esterase inhibitor，C1-INH)：丝氨酸蛋白酶抑制剂C1-INH可通过经典途径和甘露糖结合凝集素途径的抑制补体活化。2008年C1-INH被FDA批准用于治疗遗传性血管性水肿。Vo等在20例高致敏患者中进行的一项Ⅰ/Ⅱ期随机、安慰剂对照研究发现，在应用利妥昔单抗＋IVIG＋血浆置换脱敏的患者中联合C1-INH(20 IU/kg，每周2次，持续4周)，移植术后肾功能延迟的发生率仅为10%，而对照组为40%，在1个月的治疗期内C1-INH组没有患者发生AMR[28]。在AMR治疗方面，C1-INH组的移植肾功能也表现出持续改善趋势[29,30]。
血浆置换和IVIG是目前大多数脱敏方案的基础。一项随访研究显示，215例使用血浆置换联合低剂量IVIG(隔日行血浆置换后给予IVIG 100 mg/kg)脱敏的患者中，211例脱敏成功并进行了活体肾移植。与仅透析和透析或接受HLA相容肾移植的患者相比，脱敏组8年存活率具有显著的优势(分别为30.5%、49.1%和80.6%)[31]。国内也有类似的研究结果报道[32]。尽管该方案提高了致敏患者的移植率，并避免了超急性排斥反应的发生，移植后较高的急、慢性AMR的发病率仍促使着人们进行新的尝试。
雪松西奈医疗中心对比了IVIg联合利妥昔单抗方案(第0天和第30天给予IVIG 2 g/kg，最大剂量140 g；第15天给予利妥昔单抗375 mg/m2)与仅应用IVIG在高致敏患者中的脱敏效果。该方案较后者可以更有效地预防术后DSA反弹，预防AMR的发生及移植肾小球病的发展[33]。该研究虽然因IVIG组出现严重的不良事件而被迫中止，但IVIG联合利妥昔单抗方案显示出了明显的优越性。有研究指出，该方案在PRA>90%的高致敏患者中的脱敏效果有限，不能有效的降低的抗体水平和减少不可接受的抗原的数量[34,35]。Loupy等报道了应用利妥昔单抗(术后第4天给予375 mg/m2，并根据CD19＋细胞计数重复给药)、血浆置换(术后立即给予第1次，此后3次/周，持续3周)与IVIG(2 g/kg，分别于术中及术后第21、42、63天给药)联合的方案的脱敏经验。尽管联合方案与仅应用IVIG相比，并未显著降低术后急性AMR的发生率，但术后1年的DSA水平、慢性AMR和移植肾小球病的发生率均低于后者(P<0.05)[36]。
Woodle等在其进行的前瞻性研究中应用血浆置换术、利妥昔单抗联合1或2个治疗周期的硼替佐米进行脱敏，44名高致敏受者中38例(86%)血清抗体水平出现不同水平的下降，19例患者(44.2%)达到移植标准并接受肾移植，并在中位时间436 d的随访中表现出较低的急性排斥反应率(18.8%)和新生DSA出现率(12.5%)，受者及移植物存活率分别达100%和94.7%[23]。胡建敏等报道的案例显示，高致敏患者经联合硼替佐米、利妥昔单抗和血浆置换术脱敏后，PRA水平在9个月内由92%持续降低至17%[37]。Jeong等报道，在联合应用2剂量的IVIG(2 g/kg)，1剂量的利妥昔单抗(375 mg/m2)和4剂量的硼替佐米(1.3 mg/m2)对19例等待心脏死亡器官捐献(donation after cardiac death，DCD)肾移植的高致敏患者进行术前脱敏治疗2个月后，患者血清PRAⅠ类抗体的平均荧光强度值降低了15.5%，脱敏耐受性良好，8例患者接受了心脏死亡器官捐献肾移植(42.1%)，未发生急性排斥反应[24]。
体内预存的抗体显著延长了致敏ESRD患者获取配型合适的供肾并接受肾移植前的等待时间。根据Fuggle等对英国1998～2005年间肾移植患者的统计，PRA<5%的患者接受肾移植前的平均等待时间为788 d，而PRA处于61%～84%和高于85%的患者平均等待时间则分别上升至1 696 d和2 232 d[38]。近10年来，脱敏治疗着眼于预存抗体清除、阻断新生抗体生成、避免靶器官的损害等方面，取得了很大进展，已经成为跨越移植免疫屏障的强有力的手段。约翰霍普金斯大学的Orandi等分析美国22个移植中心1997—2011年进行的肾移植结果后指出，与继续进行透析或接受透析并等待HLA相容的肾移植相比，经过脱敏治疗后行HLA不相容的活体供者肾移植可以为不同致敏水平的患者带来可观的生存获益[39]。许多相关的脱敏研究也取得了优异的结果。但这些研究大多是小范围、短期的研究，脱敏方案的选择尚无统一的临床指南，依赖于各中心的临床经验。对于脱敏治疗能否给患者带来长期的生存获益依然存在争议[40]。新型药物的临床试验和长期的大规模随机对照研究对于进一步完善和规范脱敏治疗至关重要。
