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• 临床研究 •
肾移植后移植肾功能恢复延迟对远期移植肾功能的影响
中华器官移植杂志, 2018,39(3) : 140-144. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2018.03.003
摘要
目的

探讨公民逝世后器官捐献(DCD)供者供肾移植术后远期移植肾的功能状况。

方法

分析2016年7月前接受DCD供肾移植，且术后发生移植肾功能恢复延迟(DGF)的38例受者作为DGF组，随机选取同期实施肾移植术后正常恢复的肾功能稳定(IGF)组受者80例，分析两组受者术后3年内移植肾相关指标血肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)及尿蛋白的情况。

结果

术后1、2、3年两组受者间血肌酐的差异均无统计学意义(P>0.05)；两术后1年组和两术后2年组受者间eGFR的差异均无统计学意义(P>0.05)，两术后3年组间eGFR的差异有统计学意义(P＝0.042)；术后2年和3年，DGF3年组的尿蛋白阳性率较IGF3年组均显著提高，差异均有统计学意义(P＝0.028，P＝0.037)。

结论

DCD供肾移植术后发生DGF对于远期移植肾功能有显著影响，主要表现在术后2和3年eGFR降低和尿蛋白阳性率升高。

引用本文: 焦李子, 薛武军, 郑瑾, 等.  肾移植后移植肾功能恢复延迟对远期移植肾功能的影响 [J] . 中华器官移植杂志, 2018, 39(3) : 140-144. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2018.03.003.
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目前，公民逝世后器官捐献(DCD)是我国供者器官的主要来源[1]。由于捐献前供者器官功能受损、捐献过程中缺血损伤及器官保存方式等原因，肾移植术后近期及远期肾功能仍待观察及研究。移植肾功能主要由术后血清肌酐、肾小球滤过率等评价，此外，尿蛋白作为提示肾脏病变的重要指标纳入观察。肾移植术后并发症严重影响移植肾功能的恢复，其中最为常见的是移植肾功能恢复延迟(DGF)。多研究证实，DGF与受者术后近期及远期移植物功能相关联[2,3,4]，本文旨在观察和分析DCD供肾移植受者术后发生DGF对远期移植肾功能的影响。

资料与方法
一、一般资料

纳入2016年7月前在我院接受DCD供肾移植后发生DGF的受者38例，随机选取同期接受DCD供肾移植后肾功能恢复正常的受者80例，纳入IGF组，随访其术后1年的资料进行分析，分别作为DGF1年组和IGF1年组；将上述DGF受者和IGF受者中随访满2年(2015年7月前手术)的29例和61例，分别作为DGF2年组和IGF2年组进行分析；将上述DGF受者和IGF受者中随访满3年(2014年7月前手术)的18例和36例，分别作为DGF3年组和IGF3年组进行分析。各DGF组与相应IGF组间供者年龄、体重指数、原发病(包括颅脑损伤、脑出血及其他)，供肾冷缺血时间和热缺血时间，以及受者年龄、性别、群体反应性抗体(PRA)、HLA抗原错配数、原发疾病、透析方式和时间等一般资料的比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1、表2、表3)。收集受者术后1、2和3年的血清肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)及尿蛋白结果，以评估移植肾功能。

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表1

两术后1年组受者间一般资料的比较(±s)

表1

两术后1年组受者间一般资料的比较(±s)

组别例数年龄(岁)性别(男/女)体重(kg)HLA错配PRA阳性原发病(例)透析方式(例)透析时间(年)供肾WIT(min)供肾CIT(h)
CGN继发性肾炎血透腹透
DGF1年组3841.4±15.328/1062.1±13.52.3±1.7332(84%)6(16%)35(92%)3(8%)1.7±1.39.3±7.94.3±2.8
IGF1年组8038.2±10.260/2061.9±15.02.0±1.2474(92%)6(8%)76(95%)4(5%)1.6±1.210.5±5.23.5±1.7
P值 NSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNS

注：PRA为群体反应性抗体，CGN为慢性肾小球肾炎，WIT为热缺血时间，CIT为冷缺血时间，NS为差异无统计学意义(P>0.05)

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表2

两术后2年组受者间一般资料的比较(±s)

表2

两术后2年组受者间一般资料的比较(±s)

组别例数年龄(岁)性别(男/女)体重(kg)HLA错配PRA阳性原发病(例)透析方式(例)透析时间(年)供肾WIT(min)供肾CIT(h)
CGN继发性肾炎血透腹透
DGF2年组2939.1±13.921/864.7±13.62.8±1.5324(83%)5(17%)26(90%)3(10%)1.8±1.19.1±8.34.9±3.5
IGF2年组6137.2±10.345/1661.1±12.32.4±1.3352(85%)9(15%)51(84%)10(16%)1.9±1.210.7±5.73.8±1.7
P值 NSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNS

注：PRA为群体反应性抗体，CGN为慢性肾小球肾炎，WIT为热缺血时间，CIT为冷缺血时间，NS为差异无统计学意义(P>0.05)

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表3

两术后3年组受者间一般资料的比较(±s)

表3

两术后3年组受者间一般资料的比较(±s)

组别例数年龄(岁)性别(男/女)体重(kg)HLA错配PRA阳性原发病(例)透析方式(例)透析时间(年)供肾WIT(min)供肾CIT(h)
CGN继发性肾炎血透腹透
DGF3年组1837.4±12.114/464.4±12.52.6±1.4114(78%)4(22%)17(94%)1(6%)2.0±1.29.9±8.35.1±3.1
IGF3年组3636.2±9.929/760.3±11.22.5±1.1230(83%)6(17%)32(89%)4(11%)2.0±1.311.9±4.74.0±1.4
P值 NSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNS

注：PRA为群体反应性抗体，CGN为慢性肾小球肾炎，WIT为热缺血时间，CIT为冷缺血时间，NS为差异无统计学意义(P>0.05)

二、免疫诱导方案

所有受者自手术当天起应用抗人T淋巴细胞兔免疫球蛋白(ATG，200 mg，连用3～5 d)或兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(75 mg，连用3 d；部分受者加用50 mg，连用2 d)，并联合甲泼尼龙行免疫诱导，各DGF组与相应IGF组间免疫诱导方案无差异。所有受者均应用钙调磷酸酶抑制剂(CNI，包括他克莫司或环孢素A)＋霉酚酸类(MPA类，包括吗替麦考酚酯或麦考酚钠肠溶片)＋泼尼松的三联免疫抑制剂方案，MPA类药物起始剂量为2.0 g，他克莫司起始剂量为0.06～0.08 mg·kg－1·d－1，CsA起始剂量为4～4.5 mg·kg－1·d－1，根据血药浓度调整用量，各DGF组与相应IGF组间用药方案及血药浓度无差异。

三、相关定义与公式

本研究中符合以下任一条件即判定为DGF[5,6,7,8]：(1)术后1周内恢复透析；(2)术后10 d后血肌酐水平高于400 μmol/L；(3)术后2周后血肌酐水平高于300 μmol/L；(4)术后1周后因移植肾功能原因需恢复透析。根据MDRD公式计算eGFR，eGFR(ml·min－1·1.73 m－2)＝186×血肌酐－1.154×年龄－0.203×0.742(女性)。

四、统计学分析

应用SPSS(22.0版)软件对数据进行统计处理，数据用均数±标准差(±s)表示，组间比较应用t检验，阳性率的比较应用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结　果
一、两术后1年组移植肾功能相关指标的变化与比较

DGF1年组与IGF1年组间术后1年时血肌酐、eGFR的差异均无统计学意义(P>0.05)；DGF1年组尿蛋白阳性11例，IGF1年组13例，两组尿蛋白发生率的差异无统计学意义(P＝0.109，表4)。

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表4

术后1年两组移植肾功能指标的变化与比较(±s)

表4

术后1年两组移植肾功能指标的变化与比较(±s)

组别例数血肌酐(μmol/L)eGFR (ml·min－1·1.73 m－2)尿蛋白阳性
DGF1年组38119.29±43.0767.27±27.0411(28.94%)
IGF1年组80103.66±25.0372.89±16.4413(16.25%)
t或χ2 1.636－1.1812.564
P值 0.1020.2430.109

注：eGFR为估算肾小球滤过率

二、两术后2年组移植肾功能相关指标的变化与比较

DGF2年组术后1年和2年血肌酐均高于IGF2年组，eGFR均低于IGF2年组，但两组间差异均无统计学意义(P>0.05，图1、图2，表5)；两组术后1年和2年血肌酐和eGFR的组内比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表5)。DGF2年组术后1年和2年尿蛋白阳性分别为7例和10例，IGF2年组分别为11例和10例，两组间尿蛋白阳性率的比较，差异均无统计学意义(P＝0.499，P＝0.054，表5)。

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图1
两术后2年组血肌酐(SCr)的变化
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两术后2年组血肌酐(SCr)的变化
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图2
两术后2年组估算肾小球率过滤(eGFR)的变化
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两术后2年组估算肾小球率过滤(eGFR)的变化
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表5

两术后2年组移植肾功能指标的变化与比较(±s)

表5

两术后2年组移植肾功能指标的变化与比较(±s)

组别例数血肌酐(μmol/L)eGFR(ml·min－1·1.73 m－2)尿蛋白阳性(例)
术后1年术后2年术后1年术后2年术后1年术后2年
DGF2年组29107.62±29.74114.07±41.2171.44±25.9870.72±22.607(24.14%)10(34.48%)
IGF2年组61103.66±26.17106.74±32.3072.83±16.9872.69±21.5011(18.03%)10(16.39%)
t或χ2 0.5130.760－0.262－0.40.4583.721
P值 0.6090.4490.7950.6900.4990.054

注：eGFR为估算肾小球滤过率

三、两术后3年组移植肾功能相关指标的变化与比较

DGF3年组与IGF3年组间术后1、2和3年血肌酐的差异均无统计学意义(P>0.05，图3，表6)；术后1、2和3年组内血肌酐的比较，差异亦均无统计学意义(P>0.05，表6)。两组间术后1年和2年eGFR的差异均无统计学意义(P>0.05)，但术后3年DGF3年组eGFR显著低于IGF组，两组比较，差异有统计学意义(P＝0.042，图4，表6)；两组组内术后1、2和3年间eGFR的比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表6)。术后1、2和3年，DGF3年组尿蛋白阳性分别为5例、8例和7例，IGF3年组分别为5例、6例和5例，两组间术后1年尿蛋白阳性率的差异无统计学意义(P＝0.215)，两组间术后2和3年蛋白阳性率的差异均有统计学意义(P＝0.028，P＝0.037，表6)。

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图3
两术后3年组血肌酐(SCr)的变化
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两术后3年组血肌酐(SCr)的变化
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图4
两术后3年组估算肾小球率过滤(eGFR)的变化
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两术后3年组估算肾小球率过滤(eGFR)的变化
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表6

两术后3年组移植肾功能指标的变化与比较(±s)

表6

两术后3年组移植肾功能指标的变化与比较(±s)

组别例数血肌酐(μmol/L)eGFR(ml·min－1·1.73 m－2)尿蛋白阳性(例)
术后1年术后2年术后3年术后1年术后2年术后3年术后1年术后2年术后3年
DGF3年组18121.18±52.94117.17±47.83138.72±72.6871.63±30.9670.98±25.7769.43±27.995(27.8%)8(44.4%)7(38.9%)
IGF3年组36103.91±27.96101.83±25.58101.82±28.8875.69±18.8877.29±20.3880.90±20.505(13.9%)6(16.7%)5(13.9%)
t或χ2 1.2961.2712.046－0.511－0.981－2.1631.5344.8214.339
P值 0.2090.2170.0530.6140.3310.0420.2150.0280.037

注：eGFR为估算肾小球滤过率

讨　论

DGF是肾移植术后常见的并发症，是影响肾移植术后近期和远期效果的重要因素[2]。已有多项研究证实，DGF的发生可以增加近期移植肾的急性排斥反应发生率[9]。本研究中，我们选取了我中心2016年7月前实施的DCD供肾移植受者536例，其中58例术后发生DGF，发生率为10.82%，国内文献报道肾移植术后DGF的发生率为14%～40%[1]，国外研究报道的发生率为20%～50%[10]。本中心肾移植术后发生DGF的受者中20例肾功能未恢复，移植物功能丧失发生率为34.5%，直接影响肾移植术后早期效果。

肾小球滤过率(GFR)是评价肾小球滤过功能的直接指标，菊糖清除率、同位素、肌酐清除率、eGFR、血肌酐均为肾小球滤过功能的评估方法，但因实际操作原因，前3种方法无法广泛应用于临床实践及随访，目前临床上主要根据血肌酐值评价肾功能，但血肌酐与年龄，性别、肌肉量及蛋白质摄入等因素相关，考虑上述原因，结合性别、年龄、体重等指标估算出来的eGFR，作为目前最主要的肾功评价指标。正常情况下，肾小球滤过膜对血浆蛋白有选择性滤过作用，绝大多数血浆蛋白不能从肾脏滤过，在移植肾病理状态下，由于肾小球滤过膜分子屏障和电荷屏障的损伤，肾小球滤过膜通透性增高，大量蛋白滤过到肾小球滤液中，超过肾小管的重吸收能力，造成蛋白尿，所以蛋白尿的出现提示肾小球滤过膜的损伤，即肾小球滤过能力的损伤。一般肾小球滤过率功能小于50%时血肌酐才开始升高，所以尿蛋白可以提示早期肾小球滤过功能的下降。此外，尿蛋白也作为独立因素与肾功能损害及慢性肾脏病的预后相关。

本研究中，肾移植受者术后1、2、3年间，两组血肌酐及eGFR未见术后时间分组间差异；但在不同时间点，DGF组血肌酐均高于IGF组，eGFR均低于IGF组。术后1年及2年两组受者中未见血肌酐及eGFR的差异有统计学意义，随访术后3年的受者中，术后1、2年未见血肌酐及eGFR的差异有统计学意义，术后3年两组间血肌酐未见明显差异(P＝0.053)，两组间eGFR可见明显差异(P＝0.042)。两组间术后2、3年尿蛋白阳性率的差异具有统计学意义，提示相较于血肌酐及eGFR，尿蛋白更为敏感。本研究结果与国内外多研究一致，证实发生DGF受者肾移植术后3～4年有较高的血肌酐水平及较低的移植肾存活率[11,12]，同时，也有研究结果不支持上述观点[13]，这可能由于目前DGF定义尚不统一，不同中心入选标准不一致所致。

肾移植受者术后肾功能与多个因素相关，其中包括免疫因素如HLA错配，急、慢性排斥反应，以及非免疫因素如供者年龄、原发病、供肾质量、供肾保存(冷缺血时间和热缺血时间)，免疫抑制剂不良反应等，其损伤机制为缺血再灌注损伤及肾小管损伤[14]，这些因素也是DGF及急性排斥反应的高危因素[9,15]，引起移植肾近期器质性损伤，影响功能，并持续作用于移植肾，增加移植肾排斥及慢性移植物肾病的风险，进而引起远期移植肾的功能下降。

本研究证实，DGF发生显著影响近期移植肾存活率，也对远期移植肾功有不利影响，通过控制DGF的危险因素，如严格筛选供者，优化手术及移植肾保存方法减少供肾冷缺血及热缺血时间，根据HLA抗原错配优选受者，合理应用免疫抑制剂避免排斥反应等手段降低DGF的发生，从而改善肾移植术后近、远期移植肾功能。

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肾移植
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