综述
中国肝移植发展概况
中华器官移植杂志, 2018,39(5) : 307-310. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2018.05.011
引用本文: 王少发, 陈孝平. 中国肝移植发展概况 [J] . 中华器官移植杂志, 2018, 39(5) : 307-310. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2018.05.011.
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肝移植起源于欧美国家,我国肝移植的发展离不开国际器官移植和肝移植发展的大背景。

一、国际器官移植和肝移植发展的里程碑事件

1905年,Carrel[1]首创血管缝合法突破血管吻合技术的瓶颈,从此真正开展了血管吻合的各种器官移植实验研究,并因对器官移植的贡献于1912年获得诺贝尔奖。

1943年,Medawar等[2]发现了器官移植失败的主要原因是免疫排斥反应,从而启动了器官移植相关的免疫学研究。

1954年,Murray等[3,4]首次成功地完成了同卵双生子之间的肾移植,证实了组织适合性的重要,他亦因此荣获诺贝尔奖,并促成1959年实施了全身照射免疫抑制下全球首例成功的人类同种异体肾移植。在临床肾移植成功的鼓舞下,各种器官移植从此陆续开展。Welch[5]和Moore等[6]分别于1955年和1959年进行了异位肝移植和原位肝移植的动物实验。1963年Starzl等[7]为胆道闭锁儿童施行了人类首例肝移植(原位肝移植),揭开了临床肝移植的序幕。1964年,Absolon等[8]在临床上首次开展异位肝移植。1968年,美国通过了脑死亡的哈佛标准,保证了供者器官的质量和来源,促进了供者器官切取技术的逐渐完善[9]。同时对各国脑死亡立法起到很好的推动和典范作用,使临床器官移植能够稳步发展。

1978年,新一代强有力的免疫抑制剂环孢素A问世,使临床器官移植疗效获得迅速提高,进入一个全面飞跃的时期,常称之为环孢素时代[10]。随后,新的安全有效的免疫抑制药物陆续开发并应用于临床,如他克莫司、抗CD3单克隆抗体莫罗莫那(OKT3)、吗替麦考酚酯、西罗莫司等[11,12]。免疫抑制药物的进步被公认为是临床器官移植成功的最有力保证。

1983年,美国国家卫生机构正式宣布肝移植是终末期肝病的主要治疗手段[13]

1984年,Bismuth和Houssin[14]为缓解儿童供肝短缺首创减体积肝移植。

1987年,美国威斯康辛大学(University of Wisconsin)的Belzer等[15]创制了一种新的器官保存液——UW液,作低温灌洗时可以连续安全保存肾脏和肝脏分别达72和30 h,使供者器官长距离运输成为可能,是促使移植例数增长的重要因素[16]

1988年,Pichlmayr等[17]首创劈离式肝移植。

1990年,巴西Raia等[18]和澳大利亚Strong等[19]首创活体肝移植。

1991年,Gubernatis等[20]完成首例原位辅助性部分肝移植,这种只切除部分原肝的术式保留了原位肝移植和异位肝移植的优点。首次应用于暴发性肝功能衰竭患者并获得成功,最终受者原肝完全再生,停用免疫抑制剂。

近20多年来,移植手术技术的完善,影像、麻醉、介入等相关学科的快速发展,围手术期治疗的综合进展等,推动了肝移植效果进一步持续提高。目前,肝移植已成为终末期肝病最有效和最主要的治疗手段,受者术后1、5和10年存活率可达90%、80%和70%。

二、中国肝移植发展史

20世纪70年代初期,武汉同济医院率先在国内施行犬同种原位肝移植130次,从中摸索出了一套可供临床参考的原位肝移植手术术式[21]。1977年,上海瑞金医院林言箴教授及武汉同济医院裘法祖和夏穗生教授在我国最早开始了临床肝移植。武汉同济医院陈孝平教授于1983年建立部分肝移植动物模型,提出活体肝移植的设想[22,23]。1995年,南京医科大学附属第一医院王学浩教授完成了国内首例活体肝移植[24]

1977—1983年间全国共开展肝移植57例,但由于技术尚不成熟以及在我国尚没有环孢素A,大部分受者在术后3个月内死亡,存活时间最长也仅264 d[25]。由于当时肝移植的疗效差及费用大,我国肝移植陷入了8年(1983—1991年)的停滞阶段。

随着国际交流协作的加强以及环孢素A的应用,在浙江大学附属第一医院郑树森教授和中山大学附属第一医院黄洁夫教授的带动下,我国肝移植再次启动,经历10年(1991年至2001)的稳定积累(图1),2001年全国完成肝移植486例,累计完成996例,完成肝移植累计超过100例次的单位有3家,依次为天津市第一中心医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院和中山大学附属第一医院。自2001年起,肝移植技术在我国日臻成熟、发展迅猛,已经成为治疗各种终末期肝脏疾病的常规手术方式[26]。2005年我国实施肝移植手术3061例次,达到一个高峰,规模位居全球第二位,仅次于美国。

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图1
中国肝移植年度例数
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中国肝移植年度例数

但是,随着肝移植事业的发展,我国因器官来源问题遭到国际社会严厉批评,并蒙受着巨大政治压力,从事器官移植的医生也遭受国际同行的排斥与抵制。国际社会对中国采取"三不主义",即"不允许中国的器官移植医生参加世界的器官移植组织;不接收中国临床器官移植文章在国际权威杂志发表;不让中国学者在世界舞台上演讲中国器官移植的成绩。"

没有捐献就没有移植,为了使中国器官移植事业健康发展和融入国际器官移植的大家庭,必须建立一套符合伦理价值的可持续发展的器官捐献系统。2003年,武汉同济医院陈忠华教授在裘法祖教授的支持下启动了脑死亡器官捐献的模式,并逐步向全国普及[27,28]。中山大学附属第一医院肝移植专家黄洁夫教授时任我国卫生部副部长,他有力的推动我国器官捐献和移植的规范化和法制化[29]

在我国政府支持下,器官捐献领域搭建了三个法律框架:2007年国务院颁发《人体器官移植条例》;2010年最高人民法院颁发的《刑法修正案》中的器官买卖罪;2013年卫生计生委颁发《人体捐献器官获取和分配的规定》。在这三方面的法律框架中,规定了移植器官必须有符合伦理学的来源,器官必须来自无偿捐献者,更重要的是要公平、透明和可溯源,这与世界卫生组织《人体细胞、组织和器官移植指导原则》完全一致。

2010年中国红十字会总会、卫生部宣布并启动了公民自愿捐献工作,以广州、武汉、上海等10个城市为试点。中华医学会器官移植学分会颁发了《中国心脏死亡器官捐献工作指南》,确定了"中国人体器官捐献分类标准",即中国一类"国际标准化脑死亡器官捐献"、中国二类"国际标准化心脏死亡器官捐献"和符合中国国情的中国三类"中国过渡时期脑-心双死亡标准器官捐献":捐献者符合中国一类标准,但患者家属不能接受在有心跳状态下进行器官捐献,则在撤除生命支持且心跳停止后才进行器官捐献[30,31]。2011年6月,正式启动"中国人体器官分配与共享计算机系统(www.cot.org.cn)"。

2014年公民自愿捐献器官工作全面推广,中国人体器官捐献与移植委员会和中国医院协会OPO联盟(Organ Procurement Organization)成立。"中国人体器官捐献与移植委员会"属官方机构,由国家卫生计生委和中国红十字会总会领导,对人体器官捐献和移植的管理工作开展顶层设计并拟定相关政策。这一年公民逝世后器官捐献达到1 631例,占临床器官移植中器官来源的80%。

2015年起每一个公民自愿捐献的器官必须在"中国人体器官分配与共享计算机系统"中进行公平分配。2015年公民逝世后器官捐献达到2 776例,创历史新高;2016年增长50%,达到4 080例。这两年完成肝移植分别为2 680和3 674例(图1),其中连续每年完成肝移植超过100例的中心有7家,分别是上海交通大学附属仁济医院、天津市第一中心医院、浙江大学附属第一医院、首都医科大学附属友谊医院、武警总医院、中山大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院。我国已成为世界第二的移植大国。

我国成功地实现了由司法渠道到公民逝世后器官捐献的器官来源转型,这项改革成为中国器官移植的里程碑,得到世界卫生组织和世界移植协会的高度赞誉。全球器官捐献移植大会上,理事会全票通过了中国加入国际器官移植大家庭。

三、中国在肝移植领域的贡献

我国在肝移植领域内取得的成绩主要有以下几个方面:

1.最大的成绩就是部分满足了我国占全球1/6人口的肝移植医疗需求。在我国经济仍处于发展中国家水平和原创性研究成果较少的情况下,目前已取得接近于发达国家先进水平的疗效非常不容易。这是我国老、中、青3代器官移植医生和相关专业医生共同努力的结果。

2.我国乙型肝炎和肝癌发病率高,浙江大学附属第一医院郑树森教授针对肝癌肝移植如何选择合适的病例提出了杭州标准:(1)无门静脉癌栓;(2)肿瘤累计直径≤8 cm,或肿瘤累计直径>8 cm、术前甲胎蛋白≤400 ng/ml且组织学分级为高和(或)中分化[32,33,34]。该标准引入了肿瘤的生物学行为特征,即组织病理学分级和血清甲胎蛋白水平。复旦大学附属中山医院樊嘉教授和四川大学华西医院严律南教授也分别提出了上海标准和华西标准。

3.为了克服异位肝移植(也称为辅助性肝移植)的诸多缺点,华中科技大学同济医学院附属同济医院陈孝平教授于1983年在国际上首次提出原位辅助性部分肝移植的理念并成功建立动物模型,即切除受者部分肝脏创造空间,行原位部分肝移植,解决异位移植空间不足和血供、回流障碍等问题[22,23](图2)。完成原位辅助性部分肝移植治疗各种终末期肝病17例,尤其是在国际上首次成功的应用于常见疾病乙型肝炎后肝硬化和丙型肝炎后肝硬化[35]。最早完成的1例Wilson病患者移植后现已随访9年,健康存活。原位辅助性部分肝移植对增加活体供者供肝来源和安全、推广应用劈离式肝移植、治疗暴发性肝功能衰竭与代谢性肝病均具有重要意义。近年来,陈孝平教授团队又率先建立小鼠原位辅助性部分肝移植模型,并应用于治疗Wilson病的研究[36]

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图2
原位辅助性部分肝移植示意图
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原位辅助性部分肝移植示意图

4.特别要提的是,港台地区的肝移植发展一直紧跟国际肝移植的前沿,在活体肝移植方面取得了国际公认的卓越成果。香港大学玛丽医院范上达教授和台湾长庚医院陈肇隆教授所带领的团队均位列全球五大活体肝移植中心,其中范上达教授团队在国际上首创成人右叶活体肝移植,并因此荣获2005年国家科学技术进步奖一等奖。

四、问题和展望

我国虽然颁布了器官捐献和移植相关的法律,但是配套措施的完善、法律内容的落实和移植全过程的监管需要时间不停改善。如何才能真正做到"公平、透明和可朔源"仍然是一个漫长的过程。我国原创性临床和基础研究匮乏,随着我国经济发展水平的逐步提高,人口基数大这把"双刃剑"也可给临床研究提供一个好的平台,使我们更有可能产出有价值的临床成果。我们需要用更开阔的知识、更严谨的思维和更扎实的工作来设计和完成一批好的临床研究。如中山大学附属第一医院何晓顺教授最近提出了"不中断血流"肝移植,有待进一步观察。我国的医疗改革步步维艰,希望政府能够加大医疗的投入和肝移植受者的医保覆盖,同时兼顾医生收入的提高,这样普通老百姓才能享受到移植医疗服务。

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