总结移植肾JC病毒肾病(JCVN)的临床病理特点和预后。
2007年至2017年通过移植肾组织活检确诊了165例多瘤病毒肾病(PVN)。根据患者血和尿中的BK病毒(BKV)DNA阴性，而尿或血中的JC病毒(JCV)高病毒载量以及肾组织中SV40-T抗原免疫组化阳性，诊断了4例JCVN，现对其临床病理特点进行总结，并计算移植肾存活时间。
4例患者确诊JCVN的平均时间是术后(87±41)个月。确诊时：血、尿中BKV DNA均为阴性，尿中Decoy细胞以及JCV载量的中位数分别是1/10HPF，5.35×108 copies/ml，1例JC病毒血症阳性为：327 copies/ml，血清肌酐的平均值是144 μmol/L，3例患者尿蛋白阳性，24 h尿蛋白定量平均值为0.94 g。4例JCVN患者诊断时肌酐升高不明显，其平均值为144 μmol/L。4例JCVN患者的诊断依据是肾组织内SV40-T抗原免疫组化染色阳性而多次复查患者的血液和尿液中BKV均为阴性，并且尿中JCV持续高拷贝数。病理检查提示，本组4例JCVN患者中，1例患者出现典型的包涵体，所有的SV40-T抗原免疫组化染色阳性的小管上皮均集中于髓质区的远曲小管或集合管中，并且感染范围均<10%，电镜下亦可在脱落的泌尿系上皮细胞核中观察到与BKVN相似的直径为35～50 nm的病毒颗粒。肾组织病理活检显示：4例患者的SV40-T阳性区域均位于肾髓质区的远曲小管或集合管上皮细胞，范围<10%。2例合并IgA肾病，1例可疑合并慢性活动性抗体介导的排斥反应，1例移植肾功能丧失(移植肾存活时间为13.25年)，而其余3例患者移植肾功能稳定，移植肾存活平均时间为6.3年；最近一次随访血清肌酐平均水平为134 μmol/L。
与BKVN不同的，JCVN多发生在肾移植后期，并常于合并其他肾脏损害时被发现；患者血清肌酐水平相对不高，JC病毒血症不常见，肾组织中病毒感染范围及造成的损害局限，而主要表现为伴随的疾病损害。总体预后比较好。
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JC病毒(JCV)和BK病毒(BKV)均是隶属于多瘤病毒属(polyomavirus)的双链DNA病毒，并且二者70%以上核酸序列同源[1]。JCV在严重免疫缺陷患者中，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)可导致进行性多灶性脑白质病(PML)。而肾移植受者的多瘤病毒肾病(PVN)主要还是由BKV引起，较少由JCV引起。从2007年到2017年间，我们中心通过移植肾组织活检确诊了165例PVN，其中包含全国各大中心大量的会诊病例，结合血和尿中的BK病毒、JC病毒载量，共明确4例为移植肾的JC病毒肾病(JCVN)，主要临床资料见表1，现将其临床病理特点和预后报告如下。
4例受者的临床资料比较
4例受者的临床资料比较
| 病例 | 术后诊断JCVN时间(年) | 诊断时血清肌酐(μmol/L) | 诊断时Decoy细胞数(/10HPF) | 诊断时血JCV载量(copies/ml) | 诊断时尿JCV载量(copies/ml) |
|---|---|---|---|---|---|
| 受者1 | 3.5 | 145 | 8 | 0 | 9.1×108 |
| 受者2 | 12.5 | 170 | 0 | 0 | 6.4×108 |
| 受者3 | 5.0 | 128 | 2 | 0 | 4.3×108 |
| 受者4 | 8.0 | 131 | 0 | 327 | 2.4×107 |
| 病例 | 诊断时血、尿BKV载量(copies/ml) | 诊断时24 h尿蛋白(g) | 合并其他肾病 | 移植肾存活时间(年) | 最近一次随访血清肌酐(μmol/L) |
|---|---|---|---|---|---|
| 受者1 | 0 | 0.256 | IgA肾病 | 3.5 | 138 |
| 受者2 | 0 | 0.343 | IgA肾病 | 13.25 | 功能丧失 |
| 受者3 | 0 | 0.168 | 无 | 6.5 | 124 |
| 受者4 | 0 | 2.984 | 可疑慢性活动性抗体介导性排斥反应 | 9.0 | 140 |
受者1为男性，年龄为22岁。2014年3月5日在外院接受肾移植，免疫诱导方案采用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白＋甲泼尼龙，免疫维持方案采用他克莫司＋麦考酚钠肠溶片＋泼尼松。术后肌酐迅速下降，最低肌酐为70 μmol/L，平时随诊肌酐基线为80 μmol/L。2017年11月，患者因肌酐升高1年半并发蛋白尿入院，复查肌酐为145 μmol/L，他克莫司浓度为4.5 ng/ml；群体反应抗体(PRA)：阴性；24 h尿蛋白定量为0.256 g；尿中Decoy细胞数为8/10 HPF(图1A)；血及尿BKV DNA均为阴性，而尿JCV DNA载量为9.1×108 copies/ml，血JCV DNA阴性。移植肾组织穿刺活检，病理显示肾小管间质病变，可见小灶性肾小管萎缩(ct1，约10%)，部分肾小管上皮细胞核增大，可见核内包涵体(图1B)，偶见轻度小管炎(t1)。肾间质小灶性纤维化伴单个核细胞浸润(ci1，i0)，未见管周毛细血管炎(ptc0)，数个小球毛细血管袢呈缺血皱缩状伴囊壁增厚及囊周纤维化，未见小球炎(g0)，细动脉节段透明变性(ah1)；免疫荧光显示IgA3＋、IgM2＋、c3 2＋～3＋，IgG、C1q、C4均阴性；免疫组化显示髓质区远曲小管上皮细胞SV40-T(＋)，约占15%(图1C)；病理提示，移植肾PVN，stage A，IgA肾病。综合各种检查，临床诊断为JCVN合并IgA肾病。他克莫司浓度谷值维持在3.50～4.50 ng/ml。目前移植肾功能稳定，最近一次随访血清肌酐为138 μmol/L。
受者2为女性，年龄为39岁。因IgA肾病于2004年4月1日在我院行肾移植。免疫诱导方案采用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白＋甲泼尼龙，免疫维持方案采用他克莫司＋吗替麦考酚酸酯(MMF)＋泼尼松。术后肌酐迅速下降，最低肌酐为100 μmol/L，平时随诊肌酐基线为110 μmol/L。2016年12月因肌酐升高2年并发蛋白尿入院。复查肌酐为170 μmol/L，他克莫司浓度为4.7 ng/ml；PRA为阴性；24小时尿蛋白定量为0.343 g；尿中Decoy细胞阴性；血及尿BKV DNA均为阴性，而尿JCV DNA载量为6.4×108 copies/ml，血JCV DNA阴性。移植肾组织穿刺活检，病理显示，部分被膜下肾小球硬化，余肾小球系膜细胞及基质轻度增生(mm0)，个别肾小球显著缺血皱缩，未见小球炎(g0)，髓质区少数肾小管上皮细胞核稍增大、深染，但未见核内包涵体，小管腔内可见钙盐沉积，未见小管炎(t0)，肾小管上皮细胞颗粒变性及空泡变性，多灶性肾小管萎缩(ct2，约50%)，皮质区肾间质纤维化伴单个核细胞浸润，主要集中在纤维化肾间质中(ci2)，管周毛细血管内可见个别淋巴细胞(ptc0)，小动脉内膜增厚(cv1)，未见动脉内膜炎(v0)，小动脉及细动脉节段透明变性(ah1)，免疫荧光显示IgM＋，球性分布，颗粒状沉积于系膜区；免疫组化显示个别集合管上皮细胞SV40-T(＋)；病理提示，移植肾PVN，stage A，IgA肾病(2年前肾穿显示IgA2＋，当时SV40-T阴性)。综合各种检查，临床诊断为JCVN合并IgA肾病。他克莫司浓度谷值维持在4.00～5.00 ng/ml。2017年7月移植肾功能丧失，移植肾共存活13.25年。
受者3为男性，年龄为40岁。2011年1月13日在我院行亲属活体肾移植，供肾来自其姐姐。免疫诱导方案采用巴利昔单抗＋甲泼尼龙，免疫维持方案采用西罗莫司＋MMF＋泼尼松。术后肌酐迅速下降，最低肌酐为110 μmol/L，平时随诊肌酐基线为125 μmol/L。2016年1月因肌酐升高入院，复查肌酐为128 μmol/L，西罗莫司浓度为6.60 ng/ml；PRA：阴性；24小时尿蛋白定量为0.168 g；尿中Decoy细胞2/10HPF；血及尿BKV DNA均为阴性。而尿JCV DNA载量为4.3×108 copies/ml，血JCV DNA阴性。移植肾组织穿刺活检，病理显示，肾小球节段性系膜细胞及基质轻度增生，肾小管上皮细胞轻度空泡变性，未见典型核内包涵体，未见小管炎(t0)，肾间质无明显炎症细胞浸润(i0)，小动脉结构尚好，未见动脉内膜炎(v0)，细动脉节段轻度透明变性(ah1)。免疫荧光显示IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fg均阴性，C4d＋，球周弥漫性分布，颗粒状沉积于毛细血管袢；C4d管周毛细血管阴性，免疫组化显示深部髓质少数集合管上皮细胞SV40-T(＋)。病理提示PVN，stage A。综合各种检查，临床诊断为JCVN。西罗莫司浓度维持在4.37～13.99 ng/ml。目前移植肾功能稳定，最近一次随访血清肌酐为124 μmol/L。
受者4为女性，年龄为41岁。2008年9月23日于我院行肾移植。免疫诱导方案采用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白，免疫维持方案采用他克莫司＋ MMF＋泼尼松。术后肌酐迅速下降，最低肌酐为90 μmol/L，平时随诊肌酐基线为110 μmol/L。2016年12月因肌酐升高1年并发蛋白尿入院，复查肌酐为131 μmol/L；他克莫司浓度为7.70 ng/ml；群体反应抗体：Ⅰ类6%，平均荧光信号强度(MFI)为1 000～2 800；24小时尿蛋白定量为2.984 g；尿中Decoy细胞阴性；血及尿BKV DNA均为阴性，而血JCV DNA载量为327 copies/ml，尿JCV DNA载量为2.4×107 copies/ml。病理显示：28个肾小球7个球性硬化，2个节段硬化，1个细胞纤维性新月体形成，余肾小球系膜细胞及基质轻中度增生(mm0)，节段加重，内皮细胞节段性增生，节段肾小球炎(g1)，PASM示节段基底膜双轨形成(cg2)，肾小管上皮细胞颗粒变性及空泡变性，少数小管上皮细胞核增大，但未见典型核内包涵体，皮质区肾小管多灶性萎缩(ct1，约25%)，未见明显小管炎(t0)，皮质区肾间质纤维化伴小灶性单个核细胞浸润(ci1，i0)，管周毛细血管内可见2～4个淋巴细胞(ptc1)，小动脉内膜轻度纤维性增厚(cv1)，未见动脉内膜炎(v0)，小动脉细动脉广泛全层透明变性(ah3)；免疫荧光显示IgM、C3、C1q、Fg、IgA、IgG均阴性；免疫组化显示少数远曲小管上皮细胞SV40-T(＋)，阳性范围约5%；病理提示PVN，stage B1，慢性移植性肾小球病。综合各种检查，临床诊断为JCVN，可疑合并慢性活动性抗体介导的排斥反应。他克莫司浓度谷值维持在4.40～11.00 ng/ml，目前移植肾功能稳定，最近一次随访血清肌酐为140 μmol/L。
电镜下亦可在例1和例3患者脱落的泌尿系上皮细胞核中观察到与BKV相似的直径为35～50nm的病毒颗粒(图1D)。
4例患者的JCVN的诊断时间为术后(87±41)个月，最早被诊断为JCVN者为术后42个月。4例患者JCVN诊断时肌酐升高不明显，其平均值为144 μmol/L。4例JCVN患者的诊断依据是肾组织内SV40-T抗原免疫组化染色阳性，而多次复查患者的血液和尿液中BKV均为阴性，并且尿中JCV持续高拷贝数。病理检查提示，本组4例JCVN患者中，典型的包涵体出现在1例患者中，所有的SV40-T抗原免疫组化染色阳性的小管上皮均集中于髓质区的远曲小管或集合管中，并且感染范围均<10%，电镜下亦可在脱落的泌尿系上皮细胞核中观察到与BKV相似的直径为35～50 nm的病毒颗粒(图1D)。本组4例患者确诊后只有1例患者的移植肾功能丧失，存活时间为13.25年，其余3例患者目前移植肾功能稳定，最近一次随访血清肌酐平均值为134 μmol/L，平均的移植肾存活期为6.3年以上。
属于多瘤病毒属的JC病毒，1971年被确定为PML的原因，这种疾病通常是致命的[2]，常发生在AIDS的患者。在一般人群中，JCV感染比BKV更为常见，在一项针对400名健康献血者的研究中，Egli等发现，与BK病毒尿症相比，JC病毒尿症显著更频繁，病毒载量更高(19%与7%，P<0.000 1)[3]。而且JCV的危害不仅仅限于脑组织，在肾移植患者中，低水平的无症状JC病毒尿症发生在40%的肾移植患者中[3]。目前的临床数据显示，多瘤病毒肾病(PVN)主要还是由BKV引起，较少由JCV所引起，JCVN所占比例小于3%[4]。第1例的JCVN是在2003年被Kazory等报道[5]。通过PubMed检索并阅读发现大约28篇文献与肾移植JCV密切相关，但目前已发表的移植肾的JCVN案例不到20例。
本研究中4例患者的JCVN的诊断时间为术后(87±41)个月，最早者为术后42个月，这与Drachenberg及Aubert等的研究结果是一致的[6,7]。与BKV类似的是虽然肾移植后定期监测JCV活动发现，术后3个月JCV的感染率可高达23%左右[8]，但确诊为JCVN往往在术后的晚期，这一点不同于BKV，BKVN往往发生在肾移植术后1～2年内。其提示从经济的角度出发，JC病毒感染的肾移植患者进行JCVN的筛查可以在2年后进行[8,9]。
本研究中4例患者JCVN诊断时肌酐升高不明显，其平均值为144 μmol/L，Boukoum与Cheng等人的研究也提示JCV感染者肌酐变化不明显[10,11]，并且确诊时，4例合并蛋白尿，其中2例病理合并IgA肾病，1例可疑合并慢性活动性体液排斥反应。也就是说肾穿的原因并不是因为JCV感染或其导致的肌酐升高，而是因同时存在的蛋白尿所进行的肾穿才发现了JCVN。由此提示JCVN引起的肾组织损害较BKVN更倾向于良性损害，并且进展缓慢。所有JCVN患者均有高水平的病毒尿症，其中位数为5.35×108 copies/ml，但尿中Decoy细胞均属少量甚至阴性，并且仅有1例患者有病毒血症，而且载量仅为327 copies/ml，这与很多研究报道一致，即JCV病毒血症即便是在确诊的JCVN患者中阳性率都很低或载量很低[5,7,12]，这提示用BKVN的预测标准如病毒血症>104 copies/ml来推测JCVN是不适用的。
本研究中4例JCVN的诊断依据是肾组织内SV40-T抗原免疫组化染色阳性而多次复查患者的血液和尿液中BKV均为阴性，并且尿中JCV持续高拷贝数。大T抗原是在多瘤病毒感染早期表达的多功能蛋白，其作用是调节病毒的相关基因表达，以及在病毒DNA复制中起重要作用，是病毒DNA复制、转录和病毒体组装所必需的[13]。目前国际上诊断PVN的金标准还是要依靠组织活检中针对SV40-T抗原免疫组化染色，而多瘤病毒属的病毒大T抗原存在着广泛的交叉反应，因此并不能根据SV40-T抗原免疫组化染色阳性来确定病毒的亚型，并且当免疫组化阳性而缺少BKV尿症或血症的时候千万不要轻易认定是假阳性而应该进行JCV的筛查以便确立正确的诊断。
本组4例JCVN中，1例患者出现典型的包涵体，所有的SV40-T抗原免疫组化染色阳性的小管上皮均集中于髓质区的远曲小管或集合管中，并且感染范围均<10%，这与临床观察到的少量或阴性的Decoy细胞是一致的。另外，电镜下亦可在脱落的泌尿系上皮细胞核中观察到与BKV相似的直径为35～50 nm的病毒颗粒(图1D)。其他3例均合并了不同程度的小球病变，因此根据病毒感染范围造成的病变程度，仅能将此4例患者的JCVN分级成A期，而出现在移植肾组织中的其他的与病毒感染可能有关的病变如间质的纤维化及肾小管的萎缩只能推断是由并存疾病导致，而非病毒感染直接导致。由此看来，JCV感染导致的肾组织病变亦是轻微，并且进展缓慢的。
此外，本组4例患者确诊后只有1例患者的移植肾功能丧失，存活时间为13.25年，其余3例患者目前移植肾功能稳定，最近一次随访血清肌酐平均值为134 μmol/L，移植肾平均存活期为6.3年以上，提示JCVN患者的预后相对较好。
总之，JCVN多发生在肾移植后期，并常因合并其他肾脏损害而被发现，病毒导致的肾组织损害并不显著，进展缓慢，预后比较好。诊断时结合血尿中病毒亚型及载量可与BKVN相鉴别，因进展缓慢，治疗上并不必像BKVN那样大幅度减药，以免造成排斥反应。
