对扩张型心肌病(DCM)接受心脏移植受者进行存活分析，并探讨影响受者术后长期存活的术前危险因素。
收集2004年6月至2017年10月接受心脏移植的394例DCM受者的存活数据，回顾性分析其术前血NT-proBNP水平及国际心肺移植学会公认的影响受者存活的供受者术前危险因素，采用Kaplan-Meier生存曲线描述存活率并做出生存曲线，分析受者和供者的一般资料，并采用ROC曲线分析术前各指标对死亡预测的cutoff值，根据该截断值分层，最后采用COX回归模型分析影响心脏移植术后长期存活的危险因素并作出生存曲线，结果采用Log-rank检验分析。
术前血NT-proBNP的cutoff值为4 000 ng/L，根据该截断值分成<4 000 ng/L(296例)组和≥4 000 ng/L(73例)组，COX回归显示，血NT-proBNP≥4 000 ng/L为DCM受者心脏移植术后的一项危险因素。两组的Kaplan-Meier生存曲线，采用Log-rank检验，差异有统计学意义(P＝0.029)。其中在肺动脉收缩压(PASP)≥40 mmHg的受者中，术前血NT-proBNP≥4 000 ng/L(58例)与<4 000 ng/L(190例)的受者存活率差异有统计学意义(P＝0.027)，而在PASP<40 mmHg组中两者差异却无统计学意义(P>0.05)。
虽然DCM受者心脏移植术后1年、3年、5年、7年及10年存活率高达97.2%、94.5%、91.9%、88.0%及83.1%，但是肺动脉高压的DCM受者术前血NT-proBNP≥4 000 ng/L仍是影响其心脏移植术后长期存活的危险因素，提示把握心脏移植的时机，对肺动脉高压的心脏移植受者更应注重术前危险因素的控制和供受者的体重匹配。
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心脏移植是目前各种病因导致的终末期心脏病的最有效治疗手段。随着免疫抑制剂的发展以及外科技术、术后管理水平的提高，心脏移植受者的存活率明显提高[3]。宋云虎等报道称[1]：2015～2016年度，我国成人心脏移植受者的原发病中非缺血性心肌病占73.9%；国际上Chambers等[3]报道的非缺血性心肌病占52%。非缺血性心脏病受者术后1年存活率为87.5%、3年存活率为81.3%、5年存活率为75%、7年存活率为68.8%、10年存活率为62.5%，但国内未见单独报道DCM的存活分析及其可能的影响因素，Barge-Caballero等[4]研究报道紧急心脏移植院内死亡率是择期移植的两倍，因此术前心功能衰竭的严重程度是心脏移植手术成功率的影响因素之一。据此，本研究中我们对本中心2004年6月至2017年10月间进行的394例DCM受者术前状态和术后存活情况进行回顾性分析，探讨术前危险因素对术后存活的影响及可逆性的术前危险因素针对性的调整治疗是否能够提高远期存活率，以期进一步明确受者心脏移植的时机和禁忌证。
选取2004年6月至2017年10月在本中心行心脏移植的受者共计776例，年龄(44.5±13.3)岁，体重(63.8±12.5) kg，体重指数(21.8±3.6) kg/m2，供受者性别匹配情况男性供者男性受者占81.0%、男性供者女性受者占1.0%，女性供者男性受者仅有3例且均在最后随访时存活。心脏原发病因中心肌病理诊断为心肌病的共512例，占心脏移植总人数的65.9%，其中扩张型心肌病(DCM)394例，占所有心肌病的77.0%，平均年龄为(44.5±13.2)岁，NYHA心功能分级均在Ⅲ级以上，术前经过药物治疗未见明显改善，141例受者在术前完成了心肺运动试验，最大耗氧量(VO2max)为(11.6±3.9) ml·kg－1·min－1。受者术前血N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)为(2 831.0±1 967.6) ng/L；术前血肌酐为(90.9±24.0) μmol/L(高于上限5.8%，最高值187.3 μmol/L)；术前总胆红素为(30.2±17.1) μmol/L(高于上限27.4%，最大值114.2 μmol/L)。受者术前心脏指数为(1.8±0.6) L·min－1·m－2，Swan-Ganz导管测得的肺动脉收缩压(PASP)为(48.8±15.2) mmHg，术前受者经药物治疗后肺动脉收缩压(PASP)>50 mmHg的占比11.9%，PASP>60 mmHg的受者仅占比2.1%，肺动脉舒张压为(25.9±9.4) mmHg，肺毛细血管楔压为(24.5±9.7) mmHg，肺动脉平均压为(34.7±11.1) mmHg；术前糖尿病受者占比为14.0%。
从本中心心脏移植数据库中提取影响心脏移植受者存活的相关危险因素(ISHLT于2017年报道)：心脏移植受者术前资料包括基本资料(年龄、体重、体重指数、病理诊断、是否患有糖尿病)和术前检查结果(血肌酐、血总胆红素、Swan-Ganz导管资料包括肺动脉收缩压和心脏指数等)；供者资料包括供心冷缺血时间、供者年龄、供者体重、供受者体重比、供受者性别匹配情况。并提取其他一般资料包括术前反映心力衰竭严重程度的相关指标(血NT-proBNP和超声心动图资料)。采用Kaplan-Meier生存曲线描述DCM受者的术后存活率并作出生存曲线，描述供者和受者的一般资料，采用ROC曲线寻找术前各指标水平对死亡预测的cutoff值，并根据该截断值分层，采用t检验比较两组间术前各指标数据的差异，最后采用COX回归模型分析影响受者术后长期存活的危险因素，并作出生存曲线，结果采用Log-rank检验。
采用SPSS统计软件(22.0版)进行统计学处理。正态分布计量资料数据用均数±标准差(
±s)表示，偏态分布计量资料数据用中位数(四分位数)表示，计数资料用例数(%)表示。符合正态分布且方差齐性数据的组间比较采用完全随机设计两样本比较的t检验，否则采用两独立样本的Wilcoxon检验，计数资料用χ2检验。采用Kaplan-Meier法对受者存活情况进行分析并绘制生存曲线，并对不同术前指标与术后存活率的关系进行分析并绘制生存曲线，生存曲线的比较采用Log-rank检验。采用COX多因素回归分析对不同术前指标进行分析，所有分析均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
去除围手术期死亡的10例，目前随访受者人数共计384例，随访时间中位数为45个月(2个月～13.4年)，随访率100%，随访期间，死亡21例，存活363例。
受者术后1年存活率为97.2%、3年存活率为94.5%、5年存活率为91.9%、7年存活率为88.0%、10年存活率为83.1%。
对随访期内两组受者的基本资料和反映心脏功能的检查资料进行比较，各资料间的差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。
DCM心脏移植受者随访期内存活组和死亡组术前一般资料比较(
±s)
DCM心脏移植受者随访期内存活组和死亡组术前一般资料比较(±s)
| 项目 | 存活组(363例) | 死亡组(21例) | P值 |
|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 44.4±13.1 | 45.7±15.0 | 0.446 |
| 体重(Kg) | 64.1±12.5 | 61.4±12.0 | 0.405 |
| BMI(Kg/ m2) | 21.8±3.6 | 21.4±3.5 | 0.681 |
| 血总胆红素(μmol/L) | 30.0±17.7 | 32.7±16.5 | 0.762 |
| 血肌酐(μmol/L) | 90.9±23.5 | 90.6±30.1 | 0.237 |
| 血肌酐清除率(%) | 84.4±28.3 | 77.3±27.8 | 0.282 |
| 血NT-proBNP(ng/L) | 2801.0±1967.5 | 3179.2±1847.2 | 0.505 |
| 左室射血分数(%) | 24.8±7.2 | 25.6±9.1 | 0.947 |
| 左室舒张末期前后径(mm) | 75.5±11.0 | 69.9±10.8 | 0.733 |
| 左房前后径(mm) | 50.0±8.8 | 48.5±8.4 | 0.152 |
| 右室前后径(mm) | 26.1±6.4 | 25.6±7.1 | 0.817 |
| 肺毛细血管楔压(mmHg) | 24.3±9.0 | 26.8±9.3 | 0.857 |
| 肺血管阻力(dyne·s/cm5) | 266.7±179.5 | 278.4±186.0 | 0.936 |
| 肺动脉收缩压(mmHg) | 48.5±13.6 | 51.5±14.1 | 0.975 |
| 肺动脉舒张压(mmHg) | 24.9±8.8 | 25.9±8.3 | 0.631 |
| 肺动脉平均压(mmHg) | 34.7±9.6 | 33.1±10.3 | 0.656 |
| 中心静脉压(mmHg) | 10.4±5.7 | 8.3±5.8 | 0.209 |
| 心脏指数(L·min－1·m－2) | 1.8±0.6 | 1.9±0.7 | 0.264 |
供心冷缺血时间为(321.4±121.5)min、供者年龄(30.5±7.9)岁、供者体重(68.4±9.8) kg、供受者体重比(1.1±0.3)、供者性别(男性比例占98.2%)(表2)。
DCM心脏移植受者随访期内存活组和死亡组供者资料(
±s)
DCM心脏移植受者随访期内存活组和死亡组供者资料(±s)
| 项目 | 存活组(363例) | 死亡组(21例) | P值 |
|---|---|---|---|
| 男性供者[例(%)] | 357(98.3%) | 30(96.8%) | 0.852 |
| 供者年龄(岁) | 30.6±7.9 | 29.3±7.6 | 0.611 |
| 供者体重(kg) | 68.4±9.4 | 68.0±14.0 | 0.706 |
| 冷缺血时间(min) | 319.7±121.8 | 341.1±118.2 | 0.586 |
| 供-受者体重比 | 1.1±0.2 | 1.1±0.2 | 0.788 |
| 供受者性别匹配(男性供者男性受者)[例(%)] | 293(80.7%) | 26(83.8%) | 0.674 |
| 女性供者男性受者[例(%)] | 3(0.01%) | 0 | － |
采用ROC曲线分析术前各指标水平对受者死亡预测的cutoff值，除血NT-proBNP以外的各项连续性变量指标根据截断值分层后作Kaplan-Meier存活分析，差异均无统计学意义。COX回归显示，血NT-proBNP≥4 000 ng/L为受者术后的一项危险因素，风险比(Hazard ratio，HR)值为2.2(95%置信区间，1.064～4.717，P<0.05)。分类变量包括术前是否患有糖尿病和供受者性别匹配情况(男性供者女性受者、男性供者男性受者)，两组受者存活率的差异无统计学意义(P>0.05)。
术前PASP的cutoff值为40 mmHg，根据该截断值分成<40 mmHg组和≥40 mmHg组，两组受者术后存活率的差异无统计学意义(P>0.05)，但在PASP≥40 mmHg的受者中，术前血NT-proBNP≥4 000 ng/L与NT-proBNP<4 000 ng/L的受者存活率的差异有统计学意义(P＝0.027，图1)；而在PASP<40 mmHg组中，NT-proBNP的水平对受者术后存活率的差异无统计学意义(P>0.05)。
NT-proBNP≥4 000 ng/L组和<4 000 ng/L两组间术前各因素差异比较结果(表3)，提示NT-proBNP≥4000 ng/L组中术前PASP和PAWP均比NT-proBNP<4 000 ng/L组高(P<0.05)，血肌酐清除率低(P<0.05)，其余指标两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。NT-proBNP≥4 000 ng/L组中死亡人数为11例，占比11/76(14.5%)，其中仅有2例PASP<40 mmHg；7例患者PASP≥40 mmHg，占比63.6%；而NT-proBNP>5 000 ng/L的死亡人数有4例，占比有4/43(9.3%)，PASP均大于40 mmHg。
NT-proBNP≥4 000 ng/L组和<4 000 ng/L两组间术前各指标差异比较(
±s)
NT-proBNP≥4 000 ng/L组和<4 000 ng/L两组间术前各指标差异比较(±s)
| 项目 | NT-proBNP≥4 000 ng/L组 | NT-proBNP<4 000 ng/L组 | P值 |
|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 44.7±13.8 | 44.4±13.2 | 0.856 |
| 体重(Kg) | 61.4±12.2 | 64.4±12.7 | 0.068 |
| BMI(Kg/ m2) | 21.2±3.3 | 21.9±3.7 | 0.137 |
| 血总胆红素(μmol/L) | 32.5±17.3 | 29.8±17.5 | 0.256 |
| 血肌酐(μmol/L) | 94.3±29.3 | 90.0±22.5 | 0.171 |
| 血肌酐清除率(%) | 78.1±25.6 | 85.9±22.5 | 0.036 |
| 左室射血分数(%) | 24.3±7.6 | 25.0±7.1 | 0.484 |
| 左室舒张末期前后径(mm) | 76.6±12.7 | 74.9±10.6 | 0.250 |
| 左房前后径(mm) | 48.7±7.8 | 50.5±9.1 | 0.120 |
| 右室前后径(mm) | 26.2±5.7 | 26.3±6.4 | 0.947 |
| 肺毛细血管楔压(mmHg) | 26.7±8.6 | 24.0±9.9 | 0.047 |
| 肺血管阻力(dyne·s/cm5) | 292.7±181.5 | 276.4±253.0 | 0.836 |
| 肺动脉收缩压(mmHg) | 55.5±15.1 | 50.5±15.9 | 0.018 |
| 肺动脉舒张压(mmHg) | 27.1±7.5 | 25.6±9.8 | 0.254 |
| 肺动脉平均压(mmHg) | 36.7±9.9 | 34.3±11.3 | 0.108 |
| 中心静脉压(mmHg) | 9.6±6.3 | 8.5±7.8 | 0.317 |
| 心脏指数(L·min－1·m－2) | 1.9±0.6 | 2.0±0.7 | 0.426 |
本组394例受者心脏移植术后1年、5年、10年存活率分别为97.2%、91.9%、83.1%。而美国器官共享组织(UNOS)2012年报道的38 190例接受心脏移植受者的术后存活分析提示，DCM心脏移植术后1年、5年、10年存活率分别为87.0%、71.3%和53.5%[5]，本中心DCM受者心脏移植术后的存活率高于国际报道。本研究未发现ISHLT在2017年报道的其他影响受者存活的危险因素，包括受者年龄、术前体重、合并糖尿病、性别匹配情况等，这些因素均不是影响本组受者术后长期存活的危险因素，其原因可能是仅入选了少量具有相对禁忌证的受者有关，血肌酐升高者仅占5.8%，术前经药物治疗后PASP>50 mmHg的受者占比11.9%，其中术前PASP>60 mmHg的受者仅占比2.1%。并且针对可逆性危险因素进行了控制，同时针对高危患者在供受者体重比和性别匹配方面更加谨慎，这些均为心脏移植手术创造了良好的受者条件。然而，本中心常规开展心脏移植14年，早期手术例数尚少，其他危险因素对整体存活率的影响仍有待进一步随访观察。
2016年更新的心脏移植受者国际选择指南[6]强调了Swan-Ganz导管测量评价肺动脉收缩压、舒张压、平均压和肺血管阻力的必要性，同时提出NT-proBNP在供者评估中作用的研究数据有限。本研究在受者常规的Swan-Ganz导管检查判断肺动脉高压为可逆性的同时监测NT-proBNP水平，在拔除Swan-Ganz导管后，可通过监测NT-proBNP水平，结合超声心动图估测肺动脉收缩压，与传统的影响心脏移植存活率的术前危险因素如血肌酐、胆红素相结合，动态评估受者的手术时机和风险，进行了有益的尝试。与有创的血流动力学指标监测相比，血NT-proBNP水平监测具有无创、灵敏、经济等优势。既往的研究表明，血NT-proBNP水平可作为心力衰竭的生化标志物，对心力衰竭的诊断、病情和预后判断、甚至指导药物治疗均有临床价值[7,8]；本中心之前对284例受者的研究[9]证实，术前血NT-proBNP水平较高者围手术期ECMO应用率和1年死亡率均较高(P<0.05)，并且证实NT-proBNP与围术期受者存活率有关。本例研究为了排除干扰因素，仅选择了心脏移植各种病因中存活率最高的DCM受者，去除了围手术期死亡的10例受者进行长期存活分析，统计结果显示术前血NT-proBNP≥4 000 ng/L是影响受者术后长期存活的一项危险因素，HR值为2.2，首次提示临床上对于术前血NT-proBNP较高的受者，应该实施积极有效的抗心力衰竭治疗，尽可能降低受者的血NT-proBNP水平至4 000 ng/L以下再行心脏移植，有可能提高受者的长期存活率。
国际心肺移植协会年报报道，术前肺动脉压力、血肌酐是影响术后受者长期存活的危险因素。本研究显示，术前PASP、PAWP、血肌酐对受者的长期存活虽然未达到显著性影响，但是在NT-proBNP≥4 000 ng/L的PASP和PAWP高于后者，血肌酐清除率小于后者，且在NT-proBNP≥4 000 ng/L组死亡人群中，PASP≥40 mmHg者占比63.6%，在NT-proBNP>5 000 ng/L组死亡人群中，PASP≥40 mmHg者占比100%；提示以术前NT-proBNP为4 000 ng/L为cutoff点，结合既往公认的影响长期存活的PASP、PAWP、血肌酐等术前指标，预测术后风险更加敏感。
本研究对于NT-proBNP升高到一定程度影响心脏移植术后存活的机制尚不清楚。已有研究报道，NT-proBNP在判断和预示肝脏功能减退[10]、肾脏功能衰竭[11]、肺动脉高压[12]、脓毒血症[13]、心脏衰竭[14]等疾病中发挥了重要的作用。Yasuda等[15]研究表明，NT-proBNP与血肌酐清除率和肾小球滤过率在慢性肾脏疾病的不同阶段差异显著，NT-proBNP与肾功能衰竭程度正相关而且是独立危险因素(HR＝1.78，P<0.01)；Tofts等[16]证实与PCWP相比，作为无创检测指标的血NT-proBNP在大于2 500 ng/L时能有效的诊断肺动脉高压(OR＝38.5，P<0.001)。本组研究发现术前NT-proBNP水平与PASP、PAWP、血肌酐清除率相关，进一步表明NT-proBNP可能是优于PASP、PAWP、血肌酐清除率的独立危险因素。
本研究对血NT-proBNP≥4 000 ng/L和<4 000 ng/L两组根据国际心肺移植协会的死亡原因(移植心脏功能衰竭、恶性肿瘤、急性排斥反应、多器官功能衰竭、感染、移植物血管病变、猝死和肾功能衰竭)进行分类，对构成比进行统计分析后未发现两组在死因方面的差异有统计学意义，可能与我们的死亡例数尚少有关，有待于进一步观察。
