肾移植术后，免疫抑制剂是影响移植肾远期存活的重要因素，免疫抑制剂用量不足或过度都可以导致毒性或不良反应发生的风险增加，通过优化肾移植术后早期及维持期的免疫抑制剂使用方案，可以增加移植术后受者依从性，降低术后排斥反应和移植肾功能丧失等不良反应的出现^[1,2]。肾移植术受者的免疫抑制方案，在过度免疫抑制和免疫抑制不足间取得平衡是目前临床实践中面临的巨大挑战。他克莫司作为肾移植术后的核心基础免疫抑制剂，可预防肾移植术后患者的急性排斥反应^[3,4]。他克莫司胶囊(普乐可复)已在临床上广泛应用，近年来研究表明，于肾移植术后应用他克莫司缓释胶囊(新普乐可复)具有更为显著的疗效及安全性，可有效避免术后排斥反应及感染等一系列不良反应的发生^[5]。本研究旨在回顾分析肾移植术后不同时期，肾移植受者免疫抑制剂方案由他克莫司转化为他克莫司缓释胶囊的临床特点，为临床制定更为优化的移植术后的免疫抑制方案奠定基础。

我中心肾移植术后长期随访的受者大约2 800人，据中国肾移植登记注册系统记录我中心初始使用免疫抑制剂他克莫司占69.8%，环孢素A占30.2%。2011年2月，他克莫司缓释胶囊在国内上市，同年，敖建华等的研究报道241例移植术后受者服用他克莫司缓释胶囊，2013年，中国器官移植大会上，袁建林教授^[7]报道8例受者移植术后服用他克莫司作为免疫抑制剂。自2017年12月以来，他克莫司进入国家基本医疗保险药品目录，该药物使用率逐步上升。目前我国尚无药物转换的相关临床数据的报道。

本研究回顾分析我中心转换他克莫司剂型的156例随访受者，发现术后不同时期新发糖尿病比例不同，术后3～8年新发糖尿病约是术后1年内的6倍(18.8%和3.5%)。多项研究表明他克莫司不同剂型组新发糖尿病发病率并无显著差异，但Albano等研究结果中他克莫司常规剂型组和缓释剂型组新发糖尿病的发生率分别为16%和15%^[8]。

本研究发现在肾移植术后1年内由他克莫司转化为他克莫司缓释胶囊平均血药浓度谷值下降18%，1～3年由他克莫司转化为他克莫司缓释胶囊平均血药浓度谷值下降19%，而术后3～8年药物转换前后血药浓度谷值基本没变化，其具体药代动力学原因未明，但对于移植术后，转换药物剂型受者的药物用量具有指导意义。他克莫司缓释胶囊自2007年使用以来，关于剂型转换的时间和给药方案尚未统一^[6]。法国Caillard等团队针对长效他克莫司药代动力学、临床有效性和安全性，总结了他克莫司缓释胶囊的临床应用指南方案^[6]。根据该指南推荐，本回顾队列的剂型转换方案为：若C_min稳定在目标范围或高于目标范围的10%～20%，按普乐可复(他克莫司胶囊)和新普乐可复(他克莫司缓释胶囊)剂量比为1∶1进行药物转换，若C_min低于目标范围，转换延迟。药物剂型转换后，若C_min下降水平在目标范围的10%～15%或C_min保持稳定，则无需调整药物剂量；若C_min下降水平大于30%，则应增加药物剂量^[6]。以Kramer等667例随机对照研究和Silva等多中心、随机对照试验为参照，制定他克莫司谷值浓度(C_min)目标范围为移植后0～90 d，浓度为7～16 μg/L，移植后90 d以上，浓度为5～15 μg/L；或移植后1～28 d，浓度为10～15 μg/L，移植后29～168 d，浓度为5～15 μg/L，移植后168 d以上，浓度为5～10 μg/L^[9]。该方案与OSAKA项目中使用的也相近，0～14 d，浓度为10～15 μg/L；15～42 d，浓度为5～12 μg/L；43～168 d，浓度为5～10 μg/L^[8]。国内外有研究探讨了CYP3A5-CYP3A4单倍型对他克莫司药代动力学的影响，我国肾移植受者大多具有他克莫司剂量要求最低的基因型，这决定了我国受者他克莫司用量低于国外水平^[10]。

五酯胶囊是本研究中使用的佐剂，是中药五味子经醇提获得的脂溶性活性部位，与他克莫司合用可明显增加血药浓度，从而减少他克莫司的使用剂量，减轻经济负担。该佐剂已广泛应用于我国移植领域^[8,9,11]。国内已有多项研究表明，五酯胶囊是一种安全有效稳定提高他克莫司血药浓度的辅助用药^{[11,12,13,14,15,16]}，其机制可能是抑制CYP3A的活性和抑制肠道黏膜上皮细胞P2gP对药物的泵出，提高他克莫司在肝脏或小肠的吸收率，增加生物利用度。本研究中，换剂型后五脂胶囊的使用比例显著降低，缓释剂型的使用一定程度上减少了佐剂五酯胶囊对移植受者药物毒性的危害。

国外一项单中心研究调查，回顾性分析2005～2010年间共计1 590例肾移植受者体内他克莫司血药浓度谷值变异系数与移植物功能丧失之间的关系，结果发现发生移植物功能丧失的受者体内他克莫司血药浓度谷值个体内变异度显著高于移植物存活受者。由此可以推断，移植术后受者血液内免疫抑制剂C_min变异性过高，可导致患者术后排斥反应及移植物功能丧失的出现^[15]。Wu等^[16]采用前瞻性调查方法，研究肾移植术后受者转换他克莫司缓释剂型后，受者C_min的变异性。结果发现，转换为他克莫司缓释剂型后，受者C_min均数的变异系数显著降低，即他克莫司缓释胶囊可降低血药浓度变异性，从而有效避免了术后排斥反应及移植物功能丧失的出现。此结果与Stifft等的研究结果相符^[17]。Stifft等将40例肾移植术后受者纳入研究，将纳入研究受者免疫抑制剂方案由他克莫司胶囊转换为他克莫司缓释胶囊，于药物转换前后测定24 h暴露剂量(AUC0-24)，结果发现，转换他克莫司缓释胶囊前后变异系数分别为14.1%和10.9%(P＝0.012)，即将肾移植术后受者的免疫抑制剂由他克莫司按照1∶1剂量比转换，用药方式由一天两次为改为一天一次，他克莫司AUC0-24变异系数CV降低，具有CYP3A5*1/3基因型的受者改善效果尤为明显。除以上原因外，有研究表明，转换他克莫司缓释剂型后，受者服药依从性显著提高，有效地避免了漏服、错服等人为失误，避免血药浓度波动，从而进一步降低了AUC0-24的血药浓度变异性^[17,18]。本中心的回顾性研究，三组受者换药前后的变异系数无明显变化，说明在日常临床工作中我们往往选择他克莫司血药浓度谷值波动小的受者进行药物剂型的转换。

长期以来，肾移植术后受者服药依从性差是最常见问题之一，肾移植受者不依从的比例高达22～55%^[19,20,21]，可导致移植物间质纤维化和炎症发生率增高，是移植物功能丧失的重要危险因素，严重影响移植效果^[22]。本研究中，应用他克莫司缓释剂型的受者佐剂使用量明显降低，这可能很大程度上提高受者服药依从性，这与Kuypers^[18]等的研究相符。Kuypers等纳入219例肾移植术后稳定期受者，服用他克莫司胶囊3个月后，转为服用他克莫司缓释胶囊继续治疗3个月，随访6个月，通过电子监测药瓶开启次数和时间来评估服药依从性，结果表明他克莫司缓释胶囊治疗能显著改善肾移植受者的依从性，进而提高治疗满意度^[8]。

总之，本研究表明他克莫司缓释剂型具有与他克莫司普通剂型相同的安全性和有效性，在肾移植术后进行他克莫司向他克莫司缓释剂型的转化均可行，临床可根据药物谷值浓度调整他克莫司药物和佐剂的使用剂量。