移植术后新发糖尿病(NODAT)是移植术后严重且常见的并发症之一，显著增加排斥反应、移植物功能减退以及感染的风险，同时也是移植术后心血管并发症的主要原因。NODAT的影响因素多，其发病机制至今尚未阐明，且缺乏有效的预防和治疗策略。本文综述了NODAT定义、危险因素、发病机制、预防和治疗策略的进展，并对将来的发展进行了展望。
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移植术后新发糖尿病(NODAT)是指患者在器官移植前无糖尿病，术后出现糖代谢紊乱、空腹血糖受损(IFG)、糖耐量减低(IGT)甚至发生糖尿病[1]。近年来，随着器官移植技术的发展和术后免疫抑制药物的应用，移植受者存活率显著提高，移植数量也逐年增加，NODAT作为移植受者术后重要的并发症也越来越受关注。据报道，肾移植术后1年内新发糖尿病的发生率为10%～74%，肝移植为7%～30%，心脏移植为11%～38%，肺移植为6%～45%[2,3]。NODAT不仅增加排斥反应、移植物功能减退以及感染的风险，同时也是移植术后心血管并发症的主要原因，最终影响受者的长期存活，而且降低生活质量，增加医疗花费，更是移植术后的独立致死因素[2,4,5]。然而，目前NODAT的发病机制、预防及治疗策略尚未完全阐明。为此，本文中我们就近年来国内外NODAT的诊断、危险因素、发病机制、预防和治疗策略的进展作一综述，旨在进一步深入了解NODAT。
以往，NODAT缺乏统一的定义和判断标准，其定义主要依据空腹血糖(FPG)或随机血糖>7.8 mmol/L，而临床研究中将NODAT定义为移植术前无糖尿病，术后需使用胰岛素控制的血糖[3,6]。然而，这个定义存在几个缺陷：(1)忽略了口服降糖药和无症状高血糖的受者，低估了NODAT的实际发病率；(2)不能区分术前已经有糖尿病者或糖代谢紊乱者；(3)未包含IFG和IGT两种状态。2003年，美国糖尿病协会(ADA)与世界卫生组织(WHO)共同制定了第一个NODAT诊断标准[7]，即移植术前无糖尿病，术后达到WHO糖尿病的诊断标准。该标准具体包含：两次不同日FPG≥7.0 mmol/L；或存在糖尿病症状受者的随机血糖≥11.1 mmol/L；或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。另外，该标准定义FPG在6.1～6.9 mmol/L之间为IFG；FPG<7.0 mmol/L或OGTT的餐后2 h血糖在7.8～11.1 mmol/L之间为IGT。然而，此标准并未排除移植术后由糖皮质激素(GCs)大剂量冲击治疗引起的短暂性血糖升高。因此，2013年国际专家小组会议提出NODAT的诊断应延迟到受者免疫抑制剂使用达维持剂量之后，并新增糖化血红蛋白水平(HbA1c)≥6.5%作为NODAT的诊断标准之一[8]。
受者的性别、年龄、体重增加均是NODAT的危险因素。Kim等[4]通过对391例心脏移植受者的观察发现，男性和年龄>45岁均为NODAT的危险因素。而早在2006年，Shah等[9]就发现受者的年龄从21岁开始，每增加10岁，NODAT的风险就增加29%。肥胖是NODAT发生的另一个预测因子，移植术前体重指数>25 kg/m2，移植术后1年内体重显著增加，NODAT风险增加[3,10]。
NODAT有种族聚集和家族遗传倾向[6]，大量研究发现一些与糖尿病发病机制相关的基因也是NODAT的危险因素，同时免疫抑制剂代谢通路相关的基因位点突变也与NODAT发生相关。
Ghisdal等[11]在以白人为主的肾移植受者中开展了第一个大规模队列研究，分析了11个2型糖尿病易感基因与NODAT的关联性，发现转录因子7类似物2(TCF7L2)基因多态性影响胰岛素分泌，与NODAT相关。除此之外，来自不同人群的研究显示，其他2型糖尿病发病相关基因及位点也与NODAT有关：如电压门控性钾通道Q亚家族成员1(KCNQ1)的部分位点、锌转运蛋白基因(SLC30A8)、造血表达同源框基因(HHEX)、CDK5调节亚基相关蛋白1类似物1(CDKAL1)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/2B(CDKN2A/2B)、钾离子内向整流通道蛋白亚单位11(KCNJ11)、脂联素基因(ADIPOQ)、钙蛋白酶10(CAPN10)、肝细胞核因子-4α (HNF4A)、人类维生素D受体(VDR)、胰岛素受体底物1(IRS1)、瘦素(LEP)以及白细胞介素(IL)部分位点等[3,10,12,13,14,15]。此外，移植器官供者携带糖尿病易感基因可能是受者发生NODAT的又一危险因素，例如Ling等[16]在中国汉族肝移植受者中发现供者的TCF7L2多态性与受者NODAT的发生风险增加有关。
钙调磷酸酶抑制剂(CNI)靶基因，其中活化T淋巴细胞核因子(NFAT)调节胰岛素的产生并影响NODAT的发展[17]。SLC30A8对环孢素A诱导的胰岛素分泌抑制具有保护作用，可减少NODAT发生风险[18]。
器官移植术后常用CNI(主要是环孢素A和他克莫司)＋霉酚酸类(MPA)＋GCs的三联免疫抑制治疗方案。MPA对血糖几乎无影响。移植术后由于大剂量GCs冲击疗法，66%的受者在移植术后1周会出现短暂血糖升高，随着GCs剂量的递减，血糖可恢复至正常水平[19]。近年来，激素用量呈现逐渐减少的趋势，包括无激素方案的采用，使GCs对NODAT发病的影响逐渐减弱。因此，器官移植术后三联免疫治疗中CNI成了引起NODAT的主要药物，但还是应该注意CNI与GCs对于血糖影响的叠加作用。环孢素A与他克莫司均可引发糖尿病，且他克莫司引起NODAT的风险为环孢素A的5倍左右[20]。目前器官移植术后临床应用主要以他克莫司为主，因此我们应重点关注他克莫司引起的NODAT。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂西罗莫司是移植术后的一类重要的免疫抑制剂，通常联合他克莫司或MPA使用，该药物的使用也是NODAT的独立风险因素[2,10,21]。美国的一项全国性研究显示，使用西罗莫司联合CNI的受者发生NODAT的风险最高，且西罗莫司联合他克莫司的方案比他克莫司联合MPA或硫唑嘌呤的方案导致NODAT风险高约20%[22]。两者从不同通路对血糖代谢产生影响，使移植受者发生NODAT的风险显著增高[10]。
由于影响NODAT的因素复杂，其发病机制至今尚未阐明。目前，已有的机制研究主要集中于免疫抑制剂引起NODAT。免疫抑制剂引起NODAT的机制主要包括药物引起胰岛B细胞凋亡以及对胰岛素分泌的影响和胰岛素抵抗两个方面。
他克莫司、环孢素A分别与FK506结合蛋白(FKBP1B)和亲环蛋白(Cyp)结合形成免疫抑制剂-亲免蛋白复合物(IP-IS)，抑制钙调神经磷酸酶(CaN)的活性，从而抑制NFAT和cAMP反应元件结合蛋白转录因子(CREB)的去磷酸化，干扰胰岛素、胰岛素受体底物-2(IRS-2)、细胞周期蛋白D1(cyclinD1)、细胞周期蛋白D2(cyclinD2)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)等基因的调节，其中cyclinD1、cyclinD2、IRS-2均是胰岛B细胞增殖与存活的促进因子[26,27]。同时，他克莫司、环孢素A抑制CaN，减少蛋白激酶B(又名Akt)的磷酸化，影响磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路[28]，故CNI通过抑制CaN活性而减少胰岛B细胞存活和增殖。其次，胰岛素分泌过程需线粒体提供三磷酸腺苷(ATP)。他克莫司的IP-IS降低葡萄糖激酶(GK)活性，减少线粒体ATP产生并干扰ATP敏感性钾通道(KATP)的关闭，损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，同时阻碍细胞内Ca2 ＋上升，影响胰岛素胞吐过程[27]。环孢素A在线粒体的膜通透性转运孔中结合亲环蛋白D，阻止此通道开放，减少细胞质中游离Ca2 ＋浓度，干扰GSIS[27]。
GCs降低葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)和GK的表达，导致葡萄糖摄取和磷酸化减少，减少线粒体ATP合成，促进血清糖皮质激素诱导蛋白激酶-1(SGK-1)的转录，上调电压门控钾通道的活性，导致Ca2＋内流减少进而降低GSIS[27]。
西罗莫司与FKBP1B结合形成复合物，再与mTOR结合，抑制mTOR复合物1(mTORC1)信号通路及其下游的核糖体蛋白S6激酶(S6K)和真核起始因子4E结合蛋白(4EBP)，使cyclinD2、cyclinD3等调节胰岛β细胞周期的蛋白减少，抑制胰岛细胞的再生和增殖。该复合物还可抑制三羧酸循环，减少线粒体生成ATP并抑制KATP闭合，从而减少GSIS[27]。
骨骼肌、脂肪组织是葡萄糖代谢的重要组织。骨骼肌慢纤维富含线粒体，对胰岛素介导的葡萄糖摄取(IMGU)敏感，CNI抑制CaN/NFAT信号通路导致骨骼肌慢纤维表达减少，导致胰岛素抵抗[28]。GCs可使GLUT4向骨骼肌细胞表面迁移减少进而降低葡萄糖摄取，并通过降低糖原合酶激酶(GSK-3)磷酸化减少糖原合成[29]。同时，他克莫司和环孢素A可减少脂肪细胞表面的GLUT4数量，使得IMGU减少[30]。肝脏是调节葡萄糖代谢的又一重要器官。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-P)是糖异生的限速酶，GCs可诱导其表达并增强胰高血糖素和肾上腺素的作用，进一步增加肝脏内源性葡萄糖的产生[31]。此外，有研究发现，他克莫司、环孢素A可能分别通过抑制FKBP1B和Cyp的顺反肽酰脯氨酸异构酶活性，减少胰岛素受体分子成熟外化，降低肝脏、骨骼肌、脂肪细胞膜表面胰岛素受体与胰岛素的结合能力，导致胰岛素抵抗[32]。
HCV和CMV感染致NODAT的具体机制尚未阐明，可能与HCV增加肝脏胰岛素抵抗、CMV诱导B细胞损伤相关[3]。他汀类药物可能通过抑制辅酶Q的正常代谢，造成ATP合成不足，减少了胰岛B细胞的能量供应，降低胰岛B细胞内Ca2＋浓度来影响胰岛素释放，最终导致新发糖尿病的发生[33,34]。胰岛B细胞中的维生素D受体与胰岛素生成密切相关，维生素D缺乏时，维生素D受体基因表达下调使胰岛B细胞功能受损，可能是引发新发糖尿病的重要原因[35]。镁是细胞膜葡萄糖转运机制中的重要辅助因子，移植术后低镁血症导致细胞内葡萄糖的转运异常，胰岛B细胞的胰岛素分泌减少以及胰岛素信号传导障碍，最终引起NODAT[25]。
预防对于NODAT至关重要。移植前应系统评估NODAT和心血管并发症的危险因素，如移植受者的性别、年龄、体重指数、糖尿病家族史、高血压、血脂异常和吸烟等，并对糖代谢状态进行定期评估，移植后严密监测血糖，必要时给予药物干预[3]。
对无NODAT危险因素的人群，术前可不予特殊处理，术后应严密监测血糖。对于高危因人群，术前严密监测血糖变化并进行生活方式调整。糖尿病前期状态是NODAT的一个重要因素，应给予生活方式调整，还可考虑使用二甲双胍延缓糖尿病进展[10]。免疫抑制剂在NODAT发病中起关键作用，移植术后，在确保移植物功能及不增加排斥反应的前提下，可通过减少CNI和/或激素用量预防NODAT[3]。他克莫司导致NODAT的风险高于环孢素A导致NODAT的风险[3]，如可耐受环孢素A引起的不良反应，术后CNI选用时可考虑环孢素A[2]。
NODAT目前常用方案为密切监测FPG的基础上合理选择降糖方案，并积极进行糖尿病健康教育。移植术后1周内，大剂量GCs和移植术后状态等原因导致的短暂性血糖增高，胰岛素是唯一迅速、安全、有效的降糖药物。早期基础胰岛素使用不仅可以控制血糖，还可以保护胰岛B细胞，预防NODAT[36]。在基础胰岛素使用的同时，密切监测血糖，移植术后第1个月内，至少每周进行空腹血糖(FPG)监测，之后每3个月1次持续1年，然后每年监测一次[37]。若血糖控制不佳，则按"胰岛素>口服降糖药＋胰岛素>生活方式改变＋口服降糖药＋胰岛素的综合性治疗策略"逐步调整降糖方案[8]。同时，不同阶段有不同的血糖控制目标，住院受者[3]：重症监护受者将随机血糖控制在7.8～10.0 mmol/L之内，其他住院受者要求FPG<7.8 mmol/L和随机血糖<10.0 mmol/L。出院受者血糖控制目标[3,10]：FPG在3.9～7.2 mmol/L之间，HbA1c<7.0%，但不推荐HbA1c单独作为血糖控制目标。同时积极进行糖尿病健康教育，让受者明白NODAT也可以通过药物、运动、饮食控制获益[3]。
NODAT是移植术后常见的并发症，影响移植受者的存活和生活质量，也给医疗资源带来了负担。近几十年来，人们对NODAT的认识逐步加深。但从研究角度，目前没有找到能够预测其远期并发症的指标，对于免疫抑制剂如何影响胰岛B细胞功能和胰岛素抵抗的机制还不完全清楚；从临床角度，还没有有效预防和治疗NODAT的方法。在未来，优化NODAT预防和治疗，减少移植受者远期心血管事件发生和死亡率是研究的共同目标。
所有作者均声明不存在利益冲突
