探讨同种异体原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT)治疗晚期肝泡状棘球蚴病(HAE)的适应证及临床疗效。
本研究回顾性分析四川大学华西医院2001年1月至2017年12月收治的12例晚期HAE接受OLT的受者的临床资料。本组12例HAE受者中男7例，女5例，年龄42岁(16～58岁)，Child-Pugh评分A级2例，B级3例，C级7例，终末期肝病模型(MELD)评分19.5(8～23)。
12例受者的OLT手术时间为(456.25±44.98) min，术中失血量1 000 ml(600～4 000 ml)，无肝期时间79.17 min(79.17±10.01) min，住院时间29.5 d(15～58 d)。12例受者随访时间为0～207个月，存活10例，死亡2例。死亡2例分别于术后23 d和32 d死于肺部感染和多器官功能衰竭。1例术后2年出现肺转移，术后4年出现脑转移。另1例受者术后3年发现肝内复发。其余8例受者肝内及肝外均未见新生病灶。
对于无法行根治性肝切除的晚期HAE患者，OLT是最有效的治疗方法。
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肝泡状棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)是由多房棘球绦虫的虫卵感染肝脏所致的泡状棘球蚴病。HAE虽为良性疾病，但呈现弥漫性浸润性生长，晚期可转移侵犯其他器官(肝、肺、脑、胰腺等)，故临床上又称为"癌虫"[1,2,3]。HAE仅占包虫病总体发病率的10 %[4]，预后极差，未经治疗的有症状的HAE患者10年死亡率约90 %[5]。由于本病起病隐匿，病程较长，早期症状不典型，当出现压迫和浸润症状时往往已进入晚期。大约只有35 %的患者能够接受根治性肝切除治疗[6,7]，其余患者因肝内广泛转移、侵犯肝门而失去了根治性肝切除最佳时机[8]。目前，对于可切除病灶或有足够肝脏代偿能力患者，部分肝切除术和自体肝移植术是彻底根治HAE的首选治疗方式。但是对于难以行自体肝移植或肝切除的晚期HAE患者是否应该进行同种异体肝移植(OLT)手术仍然存在争议。理论上OLT可使病灶最大化清除，是对于终末期无法根治性切除的HAE的唯一有效的治疗方式[9,10,11]，但是由于疾病的发生地域特殊，缺乏对OLT术治疗的HAE受者的长期随访报道。本文回顾性分析我院于2001年1月至2017年12月收治的12例晚期HAE受者施行OLT的临床资料。分析如下：
本研究收集了四川大学华西医院2001年至2017年期间行OLT治疗的12例晚期HAE受者，其中男7例，女5例，年龄42岁(16～58岁)。12例受者均有疫区生活史，8例长期(超过3年)居住在疫区，3例短期(3个月～3年)居住在疫区，1例有藏犬饲养及接触史10年。术前肝功能Child-Pugh分级：A级2例，B级3例，C级7例，其中8例HAE受者出现黄疸(表1)。根据受者主诉、流行病学史、临床表现、免疫学及影像学检查(超声、CT、MRI等)术前诊断较明确。所有病例术后病理检查结果均证实为HAE。治疗方案经本院医学伦理委员会审核通过，受者术前均签署手术知情同意书。
12例晚期HAE受者临床资料(Mean±SD)
12例晚期HAE受者临床资料(Mean±SD)
| 临床资料 | HAE(12例) | |
|---|---|---|
| 年龄(岁，范围) | 42(16～58) | |
| 男性[例] | 7 | |
| BMI(kg/m2) | 21.68±3.18 | |
| 总胆红素(μmol/L) | 157.13±133.29 | |
| 丙氨酸转氨酶(U/L) | 57.42±33.15 | |
| 天冬氨酸转氨酶(U/L) | 88.58±53.71 | |
| 白蛋白(g/L) | 30.15±7.87 | |
| INR | 1.42±0.26 | |
| 肌酐(μmol/L) | 79.50±8.71 | |
| 白细胞(109/L) | 7.40±2.06 | |
| Child-Pugh分级[例] | ||
| A级 | 2 | |
| B级 | 3 | |
| C级 | 7 | |
| Child-Pugh评分 | 10.17±2.55 | |
| MELD评分(范围) | 19.5(8～23) | |
| 病灶位置[例] | ||
| 右半肝 | 3 | |
| 左半肝 | 0 | |
| 全肝 | 9 | |
| 病灶大小(cm) | 16.60±6.44 | |
| 侵犯部位[例] | ||
| 门静脉 | 7 | |
| 下腔静脉 | 4 | |
| 肝静脉 | 5 | |
| 胆总管 | 3 | |
| 膈肌 | 3 | |
注：BMI为体重指数；INR为国际标准化比率；MELD评分为终末期肝病模型评分。
12例受者术前均行腹部、胸部和颅脑CT检查，并据此按世界卫生组织(WHO)制定的肝包虫病标准化分型(PNM分期)评估病情(表2)。本研究中6例受者在OLT之前接受经皮穿刺胆汁引流术，9例受者在OLT前接受过上腹部的手术(最多者3次)。所有受者术前1周即开始给予阿苯哒唑(口服，15 mg·kg-1·d-1)治疗。
12例HAE受者肝移植术前及术后临床资料
12例HAE受者肝移植术前及术后临床资料
| 例序 | 性别 | 年龄 | PNM分期 | 手术历时(min) | 无肝期时间(min) | 术中失血量(ml) | 术中输血量(ml) | 住院时间(d) | ICU时间(d) | 术后并发症 | 随访（月） | 复发和/或转移 | 结局 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| P | N | M | |||||||||||||
| 1 | 男 | 42 | 4 | 1 | 0 | 495 | 77 | 600 | 400 | 23 | 7 | 肠瘘 | 207 | 移植肝 | 存活 |
| 2 | 男 | 49 | 4 | 1 | 0 | 480 | 97 | 1600 | 1400 | 43 | 9 | 多器官功能衰竭，胆漏 | 1 | 无 | 死亡 |
| 3 | 男 | 33 | 4 | 0 | 0 | 420 | 87 | 4000 | 2800 | 38 | 7 | 胆漏 | 198 | 无 | 存活 |
| 4 | 女 | 16 | 4 | 1 | 0 | 420 | 75 | 800 | 800 | 34 | 4 | 急性排斥反应，胸腔积液 | 188 | 无 | 存活 |
| 5 | 女 | 58 | 4 | 1 | 0 | 540 | 93 | 1200 | 800 | 42 | 12 | 肺部感染，肝动脉栓赛，胸腔积液 | 0 | 无 | 死亡 |
| 6 | 男 | 42 | 4 | 1 | 0 | 450 | 81 | 1200 | 1000 | 31 | 4 | 胸腔积液 | 157 | 肺，脑 | 存活 |
| 7 | 女 | 55 | 4 | 0 | 0 | 480 | 75 | 1000 | 600 | 26 | 6 | 无 | 132 | 无 | 存活 |
| 8 | 女 | 42 | 4 | 1 | 0 | 420 | 68 | 600 | 400 | 37 | 5 | 急性排斥反应，胆管吻合口狭窄 | 118 | 无 | 存活 |
| 9 | 男 | 49 | 4 | 0 | 0 | 450 | 87 | 1000 | 1650 | 28 | 8 | 胸腔积液，肺部感染，排斥 | 14 | 无 | 存活 |
| 10 | 女 | 37 | 4 | 1 | 0 | 510 | 75 | 2500 | 3550 | 15 | 6 | 无 | 13 | 无 | 存活 |
| 11 | 男 | 46 | 4 | 1 | 0 | 420 | 65 | 1000 | 800 | 20 | 6 | 无 | 11 | 无 | 存活 |
| 12 | 男 | 31 | 4 | 0 | 0 | 390 | 70 | 600 | 400 | 21 | 3 | 无 | 9 | 无 | 存活 |
采用SPSS23.0软件进行描述性分析，符合正态分布的计量资料采用Mean±SD表示，非正态分布的计量资料采用中位数表示，计数资料采用例数和百分比表示。
12例受者均接受OLT，术后病理检查结果证实为HAE。手术时间为(456.25±44.98)min；术中失血量中位数为1 000 ml(600～4 000 ml)；输血量中位数为800 ml(400～3 550 ml)；无肝期时间(79.17±10.01)min(表2)。6例HAE受者均放置T管引流，其中2例术后出现胆漏，经再次手术置入T管引流后好转。发生急性排斥反应的2例受者，给予甲泼尼龙冲击治疗后黄疸消退，血清胆红素恢复正常。2例因病灶浸润腔静脉处理困难，术中行下腔静脉重建术。2例受者术中发现病灶侵犯横膈而行横膈切除术。9例受者术中发现严重的浸润，粘连和纤维增生，对肝门的处理复杂，辨认门静脉、胆总管和肝动脉十分困难。我们在这些受者中均采用了严律南等[12]首先报道的先转流后游离肝周韧带技术。
截至2018年4月，12例接受OLT的HAE受者术后随访时间为1～207个月，其中2例分别于术后23 d和32 d因肺部感染和多器官功能衰竭死亡，其余10例受者术后均存活。术后出现感染3例，胆瘘2例，胆道吻合口狭窄1例，肝动脉栓塞1例，十二指肠瘘1例，急性排斥反应2例，远处转移和复发2例。所有受者术后均应用他克莫司和皮质类固醇激素构成的二联免疫抑制治疗方案，按照个体化原则，及时检测免疫功能、移植肝功能等指标，尽早将免疫抑制剂量调整到最小；术后肝功能恢复正常后，给予阿苯达唑(口服，15 mg·kg-1·d-1)治疗2年，30 d为一个疗程，停药15 d后继续下一个疗程。随访中我们发现5例受者术后未常规服用抗包虫药物，并自行停药。其中1例于2005年6月20日行OLT，术后2年(2007年下半年)受者开始出现咯血，痰中带血，于我院门诊胸外科住院治疗，行胸部CT检查，考虑为肺包虫病，未行手术治疗，院外继续给予抗寄生虫药物治疗，期间逐渐减量他克莫司的剂量，但药物浓度仍够维持在4～8 μg/L。2009年受者出现头痛、呕吐，行头部MRI示颅内多发病灶，考虑包虫病，入院诊断为：颅内占位，脑包虫病。予以降颅内压、继续抗寄生虫等治疗，未行手术治疗。于2015年因头痛间隔时间明显缩短再次入神经外科，头部MRI检查示包虫病可能，并行头部占位病变切除术，术后病理学检查证实为泡型包虫病。此外1例行姑息性肝切除的患者于2001年4月行OLT术，术后3年复查发现移植肝内复发并行姑息性移植肝切除术，2013年行移植肝左内叶肝包虫射频消融术，继续给予抗排斥，抗包虫药物以及保肝等综合治疗。2例受者恢复良好，目前仍存活。
由于HAE生长方式类似于恶性肿瘤，向周围脏器浸润或在远处转移，相比于恶性肿瘤，HAE穿透包膜能力更甚，与周围组织边界不清，若未完整切除病灶则容易复发。HAE根治性切除范围要求至少超过病灶边缘2 cm的正常肝组织[5]，以消除病灶活跃增生区，故晚期HAE患者往往失去了行根治性自体肝移植或部分肝切除的机会。
虽然姑息性肝切除可缓解患者症状和体征，但是术后残存的病灶坏死脱落容易导致腹腔内多发转移、顽固性胆漏、和胆道狭窄等并发症严重影响患者生活质量。此外既往接受姑息性手术患者因肝周围广泛粘连、解剖困难等因素，增加了以后行补救性OLT的手术难度。我们中心的12例受者中，有9例行姑息性手术后症状缓解，但其中1例受者术后3～5个月出现胆漏，2例出现胆道狭窄，2例因T管多次脱落而手术失败。有学者[13]认为姑息性手术加快病情发展，并与单纯性药物治疗效果无明显差异。据Luder等[14]报道接受抗包虫药物治疗的6例受者中，病灶中位生长率为-3.0 ml/年(－470～10.2 ml/年)。因姑息性手术临床效果有限，故对于尚未危及生命的晚期HAE患者尽量避免姑息性手术治疗，建议保守治疗、降低OLT手术风险。
本研究中5例晚期HAE受者术后随访时间长达10年。其中1例术后2年发现肺转移，给予保守治疗后受者自诉肺部症状缓解。术后第4年因头痛入院检查考虑为脑包虫病，未行手术治疗，逐渐减少他克莫司剂量，继续给予抗包虫治疗后肺、脑部症状好转。直至2015年受者头痛间隔时间明显缩短，行脑部占位切除术。术后症状明显缓解，继续给予最低量他克莫司及阿苯达唑悬剂(口服，30 ml/d)治疗。目前受者肺包虫病症状控制可，脑部未见复发病灶。此外Bresson-Hadni等[15]报道5例OLT术后存在残余病灶或远处转移的HAE受者行抗包虫药物和严格低剂量抗排斥药物治疗后存活时间均超过15年。这可能是由于HAE生长极为缓慢[16]，此类受者若坚持长期服用抗包虫药物抑制包虫生长，在相当长时间内可以有效控制病灶，提高存活率。据此我们认为脑、肺等远处转移并不是OLT的绝对禁忌证。当患者出现脑、肺等远处转移时可通过抗包虫药物治疗或外科干预控制病情发展，部分远处转移受者行二期切除后能获得较好的临床疗效。我们认为当肝脏病灶危及生命但脑、肺部等转移病灶近期未危及受者生命时仍适合行OLT术。
总之，本研究初步证明了OLT治疗晚期HAE的临床可行性和有效性，以及HAE受者术前，术后按个体化原则合理使用免疫抑制剂及抗包虫药物的重要性。但目前国内OLT治疗HAE病例报道十分罕见，尚无大样本量的报道，因此这些特殊的治疗要点需要进一步探讨。
所有作者均声明不存在利益冲突
