结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，近半数的患者在确诊时或接受原发灶切除术后发现肝转移^[1]，而肝转移也是结直肠癌患者死亡的主要原因。目前结直肠癌肝转移(CLM)的治疗主要包括手术切除、消融治疗、全身或局部化疗、靶向治疗及放疗等，其中手术切除仍是目前CLM患者获得长期存活的主要手段。本文中讨论的不可切除结直肠癌肝转移(NRCLM)则主要指原发肿瘤可以或者已经获得根治性切除、并且未发现其他肝外转移灶，而肝内转移瘤由于肿瘤负荷大，经过减瘤或者门静脉栓塞(PVE)、联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术(ALPPS)等增加剩余肝脏体积的转化治疗后，经多学科诊疗(MDT)团队评估认为切除后残肝体积不足(<30 %)或者根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶不能完全(R0)切除的患者。这部分患者预后差，5年存活率几乎为0，如何提高NRCLM患者的治疗疗效是目前亟需解决的问题。

肝移植(LT)近年来在肝原发及转移性肿瘤应用上也有较大进展^[2]，如LT联合新辅助放化疗可使部分胆管癌患者5年存活率提高至80 %^[3]。转移性肿瘤中，满足一定条件的神经内分泌肿瘤肝转移LT后也有较好的临床疗效^[4]。早年NRCLM行肝移植后肿瘤复发率高，生存期短，曾是肝移植的禁忌证^[5]。直到挪威的一项研究显示，经过选择NRCLM接受移植后5年存活率可达到60 %，这一令人兴奋的结果使许多学者又开始重新探索LT在NRCLM中的价值，本文就近年来这一领域在国内外的进展做一综述。

早在上世纪80年代，奥地利维也纳大学医院报道了从1982～1994年间25例接受LT的CLM受者，术后1、3、5年存活率为76 %、32 %、12 %^[6,7]。Hoti等^[5]回顾了2007年之前欧洲移植登记处相关资料，共收集55例(包括维也纳大学的25例)，1年及5年存活率为62 %和18 %。这样的预后与目前其他LT适应证相比，是无法得到认可的。但这其中约80 %的手术是在1995年之前完成的，当时对受者的选择无公认标准，免疫抑制方案也相对单一，加上移植相关经验不足，术后有44 %的受者死于移植相关并发症，而不是肿瘤复发。随着移植技术的进步及新型免疫抑制剂的研发，又有人开始尝试对NRCLM患者行LT，但伦理学问题导致肝移植在NRCLM的应用充满争议，国内外多是个案报道，缺乏大样本临床研究^[8,9]。

挪威肝病发病率低，每年公民捐献的肝脏数量大于移植等待人数，这为LT在NRCLM的应用及研究提供了一个契机。在伦理委员会批准后，挪威奥斯陆大学医院在2006年开展了首个LT治疗NRCLM的临床前瞻性试验(SECA研究)^[10]，入选标准为：(1)原发肿瘤根治性切除；(2)ECOG体力状况评分0分或1分；(3)至少6周化疗；(4)胸、腹CT及PET-CT检查排除肝外转移。最后入组21例受者：TNM分期T2：2例，T3：16例，T4：3例；肝脏转移灶8个(4～40个)，转移灶直径4.5 cm(2.8～13.9 cm)；术前癌胚抗原15 μg/L(1～2 001 μg/L)。所有受者术前进行Fong临床风险评分^[11]，评分内容包括：(1)原发肿瘤切除前有淋巴结转移；(2)原发肿瘤术后肝转移时间小于12个月；(3)转移瘤数量大于1；(4)CEA>200 μg/L；(5)转移瘤直径超过5 cm，每项1分，评分1、2、3、4、5分的分别占10 %、14 %、33 %、4 %和19 %，中位分值为3分。西罗莫司在术后第一天开始使用，血药浓度前4周维持在5～10 μg/L，之后保持10～20 ng/ml。术后未行任何辅助化疗。经过27个月(8～60个月)随访，1、3、5年存活率分别是95 %，68 %，60 %；1年无瘤存活率(DFS)为35 %；在6个月(2～24个月)随访中，共有19例受者出现转移或者局部复发，其中6名受者经过26个月(6～41个月)随访由于多发转移死亡。19例复发受者中有68 %为肺转移，其中7例在术前胸部CT中发现无法确定性质的小结节，后来经回顾性检查及随访证明是移植前出现的肺转移灶，所以该组病例的1年复发率实际上低于65 %^[12]。

国内CLM行LT只有零星报道。何晓顺等^[13]2007年报道了2例，其中1例为31岁男性，诊断为结肠癌伴肝多发转移，行结肠癌根治术＋同期肝移植，术后8个月因肿瘤复发死亡；另1例41岁女性，因"直肠癌伴肝转移"一期行原发肿瘤根治，二期行肝移植，术后半年肝内复发，生存期16个月。桑蝶等^[14]2015年报道了1例，原发肿瘤术后7年肝转移瘤进展，因肝功能衰竭行肝移植，随访至21个月未见肝内肿瘤复发。王连江等^[9]2016年报道了1例，术后3个月双肺多发转移，存活时间18个月。

欧洲肝胆联盟的一项多中心包含12例NRCLM行LT的回顾性研究^[15]，术前有肝转移瘤切除史10例，射频消融1例；接受过化疗11例。原发灶切除到移植时间41个月(12～97个月)；术前CEA 16.9 μg/L(2～314 μg/L)；转移灶中位数为9个，有2例最大直径5 cm以上(5.5 cm和8 cm)。经过26个月(0～108个月)随访，1、3、5年存活率分别为83 %、62 %和50 %。1、3、5年DFS分别为56 %、38 %和38 %。这项研究样本量少，受者选择上也无特定标准。但其中4例受者在术后48个月随访中无肿瘤复发证据，证明某些NRCLM受者在LT后可以获得长期无瘤生存。

从之前的研究可以发现，同样是NRCLM行LT后受者预后也不尽相同，所以选择标准至关重要。虽然目前选择标准尚未确立，但从SECA研究中可以发现以下临床因素的存在预示着预后不良：(1)转移灶直径>5.5 cm；(2)移植前CEA>80 ng/L；(3)化疗后疾病进展；(4)原发肿瘤切除到移植时间< 2年。Toso等^[15]的研究也证实从原发肿瘤切除到移植大于2年及CEA小于80 ng/L，术后无瘤存活期较长。最近一项研究^[16]根据上述四个标准，将高危(有以上4个高危因素)和低危(0～3个高危因素)NRCLM肝移植受者分别与米兰标准内外肝细胞肝癌(HCC)肝移植受者进行比较：高危组和低危组的DFS均较对照组(肝细胞癌受者组)短。低危NRCLM组5年OS为75 %，而在米兰标准之内和之外的HCC受者中分别为76 %和56 %。比较复发后NRCLM与HCC生存率，低风险NRCLM复发后有86 %术后存活期大于2年，而89 %的复发HCC生存时间<20个月。这反映出低风险的NRCLM受者与米兰标准之外的肝癌肝移植受者相比，前者预后更好。

为了对比肝移植与化疗在NRCLM中的疗效。NORDICVII试验入组了47例NRCLM，按照不同化疗方案分成三组进行化疗，与SECA研究中6例在化疗后疾病仍然进展的患者进行比较，发现两组DFS相近(8个月和10个月)，但移植病人5年OS为56 %，化疗组仅为9 %，所以即使是化疗失败的NRCLM，在LT后仍能取得较理想的OS^[17]。

近年来NRCLM除了全身化疗联合靶向药物治疗，一些针对转移灶的局部治疗也得到越来越多的认可。2013年发布的热消融治疗肝转移瘤国际专家共识指出，对病灶仅限于肝内、肝储备功能不足而导致无法手术的CLM患者，射频消融联合化疗治疗后平均5年存活率为31 %(17%～51%)，高于单纯化疗^[18]。另外，有研究显示^[19]，经肝动脉灌注化疗(HAI)治疗全身静脉化疗失败致肝转移灶无法切除的CLM患者，肿瘤反应率可达61.1 %，无进展存活期和总存活期为8.8个月和21.1个月。Vogl等^[20]对463例无法手术切除且转化治疗失败的CLM进行经肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗，1、2年存活率分别为62 %、28 %，中位生存期仅为14个月。由此可见，联合介入及射频消融治疗虽可一定程度延长OS，但这些局部治疗手段在提升存活期方面仍不及LT。

LT可视为病肝的全肝切除，排除了肝内残留病灶对复发的影响，相比于肝切除后复发可以更好的反映出结直肠癌的转移及复发机制。Hagness等^[12]在SECA研究基础上进行一个回顾性分析，发现NRCLM移植后复发可分为两大类：第一类是移植肝内复发或者非肺部转移，这类受者往往预后较差；另一类是肺转移，发生机率高，出现早，但生长较慢，大部分受者可以通过部分肺切除来获得长期生存。

在国际范围内继续开展NRCLM行LT的研究，根本限制是器官资源的匮乏。由于NRCLM患者既往无肝功能不全及门脉高压病史，相较于慢性肝衰竭患者，对移植物质量的要求可能较低。一些研究中使用扩大标准供肝(脂肪肝、高龄供者)证实也是可行的^[21,22]，但同时会增加缺血再灌注损伤、移植物功能障碍等风险，需慎重考虑。另外，劈离式肝移植通过移植给多个受者，扩大供肝的利用，但现阶段未得到广泛实施^[23]。亲属间活体肝移植(LDLT)不影响现有器官池，同时有更充足的时间来准备和评估，可以保障术后生存期^[24]。

奥斯陆团队致力于小体积肝移植研究，他们将活体肝移植和肝脏外科手术进展巧妙结合，提出了肝切除联合部分肝段移植伴延迟全肝切除(resection and partial liver segment 2/3 transplantation with delayed total hepatectomy，RAPID)的概念^[25]，过程分为两步：先切除受者Ⅰ～Ⅲ段肝脏，将Ⅱ、Ⅲ段移植物原位移植，端侧方式吻合门静脉和动脉，通过结扎右肝门静脉或者脾动脉使门静脉压力保持在低于20 mmHg的水平，将残肝的门静脉血流分流到移植物中，使移植肝快速再生。当移植物再生到足够体积时，行第二阶段的病肝切除。临床上他们成功将RAPID手术实施到一名50岁，诊断为直肠癌伴同时性肝转移，肝内转移灶大于10个且无法切除的受者，术后无肝功能衰竭或小肝综合征表现。关于RAPID一项前瞻性研究(NCT02215889)正在奥地利进行，虽然初步试验取得了令人期待的效果，但最终是否能应用于临床有待进一步试验结果。

从目前的研究结果看，对于NRCLM患者，在严格的选择标准下，低风险受者肝移植术后有可能获得与HCC相似的无病存活期和5年存活率。在不影响其他肝脏移植候补受者的情况下，通过一系列举措增加移植器官池(如亲属活体肝移植、应用扩大标准供肝、劈离式肝移植等等)，加上小体积移植技术的创新，有望对该领域产生积极推动作用。总的来说，NRCLM肝移植在过去几年取得了较大的进展，未来仍需要进一步大样本研究来探究及确立受者选择标准。