①本院肾移植术后(免疫抑制方案为Tac＋吗替麦考酚酯＋激素)并且同时口服VRC的受者；②无合并其他移植以及二次移植；③年龄>18岁；④性别不限；⑤无明显的胃肠道疾病严重影响药物的吸收；⑥未联合应用其他显著升高Tac或VRC药物浓度的药物(如氟康唑、西咪替丁、奥美拉唑、泮托拉唑等)；⑦无长期烟酒史；⑧入选受者肝功能正常；⑨入选受者Tac的药物谷浓度达到稳态3～8 μg/L；⑩受者肾移植术后1周以上。

依据入选标准，严格筛选出2012年8月至2016年12月天津市第一中心医院随访的肾移植术后同时服用VRC的17例受者。列入本研究的肾移植受者在服用VRC之前Tac均服用2 d以上，Tac药物浓度均达到稳态血药浓度，因为本研究的目的是探究VRC对Tac的影响程度，因此受者在服用VRC前体内的Tac已经达到了稳态，以防止两种药物各自在达到稳态前药代动力学相互影响，影响观测结果。对入选受者分别测定服用VRC后3、5、7 d时的Tac药物谷浓度，并记录受者的肝、肾功能。17例受者包括13例男性，4例女性，平均年龄51岁(19～72岁)，体重69.75 kg(46.6～85.7 kg)，移植术后时间6个月(0.6～144.0个月)，预防应用伏立康唑4例，治疗应用VRC 13例。由于VRC与Tac都经过肝脏代谢，具有肝毒性，肝功能异常也会对Tac的药物浓度产生影响，因此监测时间点也同时监测受者的肝功能，整个监测期间受者的主要肝功能指标天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TB)基本正常，ALT：15.35 IU/L (2.90～99.20 IU/L)、AST：16.90 IU/L (4.20～160.90 IU/L)、谷氨酰胺转肽酶(γ-GT)：35.35 IU/L (5.00～432.90 IU/L)、TB：5.03 μmol/L (1.52～17.87 μmol/L)尿素(BUN)：9.73 mmol/L (4.13～16.97 mmol/L)、肌酐(Cr)：123.10 μmol/L (76.27～215.33 mmol/L)。

Tac口服给药频率为2次/d，每隔12 h给药一次。受者服用VRC的给药频率为每12 h给药一次，VRC维持剂量(均为口服)为400 mg/d(仅1例受者为200 mg/d)，受者先服用Tac，间隔2 h后服用VRC，由于食物影响VRC的吸收，VRC在饭前1 h服用。

受者联合用药前，于早晨服用Tac前于上臂静脉抽取2 ml静脉血以测定Tac全血药物谷浓度，联合用药后3、5、7 d测定Tac药物谷浓度。

记录不同组别受者的Tac剂量(D)、谷浓度(C₀)以及浓度/剂量比(C₀/D)的数值，若满足正态性和方差齐性两组数据间的比较采用Paired-Samplest检验，多组数据则按照单因素方差分析多组均数间的两两比较的方法进行统计学处理。正态性检验采用单样本K-S检验，均满足正态性，数据均采用Mean±SD表示，P<0.05为差异有统计学意义，所有的统计分析软件为SPSS Version23.0。

17例肾移植受者在服用VRC前Tac的药物浓度均已经达到了稳态，服用VRC前肾移植受者的Tac开始减量，减少的剂量是原剂量的0%～100%，在服用VRC后1～2 d内测定一次Tac的药物浓度。第一次调整剂量后测得的Tac的C₀与服用VRC前的Tac的C₀进行统计学分析，结果显示两组药物浓度之间差异有统计学意义(P＝0.002)，服用VRC后第一次测得Tac的C₀值为(11.712±7.263)μg/L超出Tac的有效浓度范围，对Tac第一次调整后的剂量与服用VRC前进行统计分析，结果显示两组之间差异有统计学意义(P＝0.000)，同时测得Tac的C₀/D与服药以前Tac的C₀/D进行比较，差异同样具有统计学意义(P＝0.001，表1)。

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表1

肾移植受者服用伏立康唑后第一次测得的他克莫司的参数与联合应用伏立康唑前的比较

表1

肾移植受者服用伏立康唑后第一次测得的他克莫司的参数与联合应用伏立康唑前的比较

分组	谷浓度(μg/L)	剂量(mg/kg)	浓度/剂量比(μg·kg·L-1·mg-1)
服用前	5.706±2.267	0.0550±0.027	135.15±69.79
服用后	11.712±7.263	0.0231±0.016	627.56±494.43
P值	0.002	0.000	0.001

17例肾移植受者在服用VRC后每隔1～2 d测定Tac的药物浓度，并对受者测定的Tac的C₀、D、C₀/D不同组之间进行单因素方差分析多组均数间的两两比较。结果表明受者在服药第3天测得的浓度与未服用VRC前的C₀相比较，差异有统计学意义，而第5天、第7天测得的浓度与未服用VRC前的C₀相比较，差异无统计学意义。但是，第3天、第5天、第7天时的Tac服药剂量与未服用VRC前的服药剂量D相比，差异有统计学意义，Tac在3、5、7 d的C₀/D与联合用药前相比，差异有统计学意义(表2)。

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表2

肾移植受者联合应用伏立康唑1周内对他克莫司药代动力学的影响

表2

肾移植受者联合应用伏立康唑1周内对他克莫司药代动力学的影响

分组	谷浓度(μg/L)	剂量(mg/kg)	浓度/剂量比(μg·kg·L-1·mg-1)
服用前	5.706±2.267	0.0550±0.027	135.15±69.79
第3天	11.712±7.263a	0.0231±0.016b	627.56±494.43b
第5天	9.671±5.411	0.0133±0.007b	678.33±415.59b
第7天	7.675±4.416	0.0115±0.008b	961.70±816.35a

注：与服用伏立康唑前比较，不同时间点测得的他克莫司药代动力学参数^aP<0.05，^bP<0.01

17例肾移植受者在服用VRC前Tac的药物浓度均已经达到了稳态，在服用VRC之前受者的Tac剂量减量，减少的剂量占原剂量的0%～100%。在服用VRC后每1～2 d测定Tac的药物浓度，根据测定的Tac的药物浓度结果再调整Tac的剂量以维持Tac的药物浓度为3～8 μg/L，结果显示受者的药物浓度在第7天时已经达到3～8 μg/L，最终的Tac减少剂量为原剂量的40%～100%(图1)。

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图1

肾移植受者他克莫司剂量第一次与最终减少百分比

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图1

肾移植受者他克莫司剂量第一次与最终减少百分比

将17例肾移植受者测得的Tac的谷浓度C₀分为服用VRC后3、5、7 d不同时间点，分别计算17例受者在3、5、7 d不同时间点与服用VRC前测定的Tac相比较得到Tac的ΔC₀/D。17例受者中有1例受者服用VRC的剂量为200 mg/d，其余受者VRC的服用剂量均为400 mg/d。另有1例受者因为服用VRC后开始停药，因此无法计算ΔC₀/D，其余服用VRC相同剂量的15例肾移植受者TAC的C₀/D平均增长比例为459.86%(－4%～2 233.3%)。VRC对Tac的影响程度个体间差异大。

肾移植受者在服用VRC后监测Tac药物浓度期间，同时监测受者的肝功能，根据美国消化协会的诊断标准^[3]，以ALT和AST为指标筛选肝功能异常的肝移植受者，按照肝功能异常的程度不同分为两类，Ⅰ轻微肝功能异常患者：ALT和AST均<5倍参考范围上限；Ⅱ中度肝功能异常患者：ALT和AST均≥5倍参考范围上限，<15倍上限。本研究中17例受者的ALT和AST均<3倍参考范围上限。受者肝功能仅有2例ALP升高、3例γ-GT升高，17例TB均正常。

本研究是针对17例肾移植受者中VRC对于Tac相互作用的研究。在服用VRC同时调整Tac剂量，减少的剂量占原剂量的0%～100%，在对第一次调整剂量后测得的Tac的C₀与服用VRC前的Tac的C₀进行统计学分析，结果显示两组药物浓度之间差异有统计学意义(P＝0.002)。同时对服用VRC之后第一次测得的Tac的C₀/D与服药以前Tac的C₀/D进行比较，结果同样显示差异有统计学意义(P＝0.001)。说明在肾移植受者中在服用VRC后即使Tac的剂量减少为原剂量的0%～100%后测得的Tac的C₀也比原来的Tac的C₀高。

在对VRC与Tac联合应用3、5、7 d Tac的药代动力学进行分析，结果显示，受者在服用VRC第7天，通过不断调整Tac的剂量，已经使肾移植受者的Tac药物谷浓度达到了稳态有效浓度3～8 μg/L，Tac总共需要减少的剂量百分比为40%～100%。提示我们在临床实践中两种药物联合应用时，应在服用VRC后1周内，每隔1～2 d测定一次Tac的药物浓度，通过药物浓度来调整Tac剂量，以防止发生不良反应。同时以往文献中提到的VRC与Tac联合用药时Tac的药物剂量要减少1/3已经不能满足临床需求。

17例受者中有1例服用VRC的剂量为200 mg/d，其余受者VRC的服用剂量均为400 mg/d，另有1例受者因为服用VRC后开始停药，因此无法计算ΔC₀/D，其余服用相同剂量的15例肾移植受者Tac的C₀/D的平均增长比例为459.86%(－4%～2233.3%)。说明15例受者即使给予相同剂量的VRC，Tac的ΔC₀/D的影响程度也不尽相同，个体间差异大。提示我们，临床联合使用时应严密监测Tac药物浓度变化，实行个体化给药。

关于VRC对于Tac的影响目前国内外都有研究，目前国外对于VRC与Tac联合用药的体内较大样本的研究往往集中在骨髓移植^[4,5,6]，肺移植^[7,8]、肝移植^[9]受者研究较少，肾移植受者的研究^[10,11]往往是单个样本的研究。国内对于VRC与Tac联合用药的研究仅限于肾移植受者的病例报道^[12]。

国外研究发现，VRC能够显著升高Tac的药物浓度，同时，VRC对Tac的影响程度存在个体差异性。在Trilio等^[4]在27例骨髓移植受者的研究中指出，VRC与Tac联合应用时，在服用VRC前1 d，Tac减量30%，在服用VRC后随时对Tac进行血药浓度监测，根据测得的Tac药物浓度不断调整Tac的用药剂量，结果表明，若想要将Tac药物浓度维持在有效药物浓度范围内，Tac服用剂量共需要减少60%～80%。Mori等^[5]在11例骨髓移植受者的研究中指出，给予受者400 mg/d，或者静注8 mg·kg^-1·d^-1的剂量，受者Tac的C₀/D平均增长115.6%(25.4～307.6%)。在Mori等^[6]的研究中指出，给予25例骨髓移植受者口服剂量为400 mg/d的VRC，Tac的C₀/D平均增长138.8%(－32%～685.7%)，同时还指出在服用VRC后的7～10 d内严密监测Tac的药物浓度。VRC与Tac联合应用时Tac减少的剂量不仅局限于原剂量的30%，相同剂量的VRC对Tac的影响个体间差异大，联合用药后7 d内严密监测Tac的药物浓度，这一点本研究结果与国内外基本一致。

受者在服用VRC后监测Tac药物浓度期间，同时监测了肝功能。17例受者的主要肝功能指标AST、ALT、TB基本正常，受者肝功能仅有2例ALP升高、3例γ-GT升高，17例TB均正常。根据前人研究(2013年)^[13]，轻微肝功能异常受者血药浓度/剂量水平较正常者有一定升高趋势，但差异无统计学意义。受者的ALP、γ-GT升高的原因可能是VRC与Tac的肝毒性导致受者的肝功能轻微异常，同时肝功能异常又会影响受者的Tac药代动力学。

通过体外、体内实验对VRC与Tac相互作用的机制进行了研究。VRC的主要的药物代谢酶为CYP2C19，当CYP2C19为慢代谢型时则CYP3A4代谢成为另一条的代谢途径^[14,15,16]。体外研究发现，VRC主要通过对肝脏CYP3A4、CYP3A5的抑制作用来升高Tac的药物浓度^[17,18,19]。Mori等^[5]的体内研究也发现，VRC不仅通过抑制肝脏中的CYP3A酶对Tac产生影响，口服的VRC通过抑制肠道中的CYP3A酶系也可对Tac产生影响。同时还发现VRC对Tac的影响程度存在着明显的个体间差异。

VRC对Tac的影响程度存在着明显的个体间差异的原因：①VRC本身的药代动力学是非线性代谢，目前的研究表明VRC无论是口服还是静脉给药VRC的药代动力学都呈现出其可变性，国内外对与VRC药代动力学个体间差异早有研究。②VRC与Tac相互作用的药物代谢酶CYP3A5/CYP3A4酶的基因多态性是导致VRC对Tac影响程度存在明显个体差异的主要原因^[4,5]，VRC不仅仅抑制受者肝脏中的CYP3A4酶，而且口服VRC还可以抑制肠道中的CYP3A4酶，对Tac的首过效应产生影响，提高Tac的生物利用度。③移植受者的肝、肾功能不同，饮食习惯、身高、体重等都是导致VRC对Tac影响程度个体间差异明显的原因。

本研究对17例肾移植受者术后联合应用VRC和Tac，目的是为Tac与VRC在临床合理用药提供依据，但是本研究存在不足之处：由于样本量小，不能够从一个更宏观的角度阐述两种药物的相互影响；由于随访受者的信息不全，未能探究到CYP2C19/CYP3A4的基因多态性对两种药物联合应用时的影响；未能测到VRC药物浓度，未能探究到VRC药物浓度与Tac的影响程度间的关系。有待以后进一步深入研究。