探讨子宫移植用于治疗子宫性不孕的实施方法和可行性。
回顾性分析中国首例亲体子宫移植的诊疗及妊娠经过，并复习相关文献。受者为22岁先天性无子宫无阴道患者，已接受阴道成形术，供者为其母亲。子宫移植的实施过程包括：供受者筛选；伦理论证；取卵冻胚；机器人辅助供者子宫切取术；移植子宫固定、血运重建；受者免疫调控、监测，以及移植后的辅助生殖技术和妊娠期处置。
子宫移植供、受者手术时间分别为360 min和530 min。供、受者在围术期均无并发症发生。子宫移植受者在术后40 d月经来潮，此后月经规律来潮，术后31个月辅助生殖成功妊娠，孕33＋6周剖宫产健康分娩一男婴，体重2 000 g，母子健康、状况良好。
结合文献复习，证实我们开展的机器人辅助供者子宫切取、以卵巢子宫静脉作为移植子宫静脉血管的人体子宫移植术式可以成功治疗子宫性不孕，为子宫性不孕妇女的健康妊娠开辟了道路。
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现代辅助生殖技术出现以前，生殖器官移植是治疗子宫、输卵管、卵巢等因素不孕的唯一方法[1]。随着1978年第1例体外受精婴儿的出生[2]，全球已有超过600万辅助生殖婴儿诞生，但对于子宫性不孕患者，仍缺乏有效治疗手段。
在育龄女性中目前先天性子宫性不孕(AUFI)发病率约为1/500，约有150万名先天性子宫性不孕患者[3]。对于子宫性不孕女性来说，成为母亲的方法仅为领养和代孕。领养的孩子与母亲无遗传学关系，代孕则由于受到法律、宗教、伦理的影响，被包括我国在内的大多数国家禁止。通过成功实施子宫移植，将辅助生殖技术获取的胚胎植入到移植子宫宫腔，模仿正常妊娠，使子宫性不孕女性成功妊娠分娩。子宫移植有望成为治疗子宫性不孕的有力手段。
空军军医大学西京医院自2011年开始子宫移植动物实验研究，获得初步的经验积累[4]。2015年2月我们通过了开展人体子宫移植的伦理论证(XJLL[2014]0055)，同年11月20日，在DaVinci机器人辅助下成功切取母亲子宫作为移植物，为1例22岁患有先天性无子宫无阴道的女性成功实施子宫移植手术。术后40 d受者首次月经来潮，术后2年7个月受者通过辅助生殖技术成功妊娠，孕33＋6周顺利剖宫产分娩。现总结诊疗经过并复习文献如下。
受者22岁，先天性无子宫无阴道患者，染色体核型：46XX。术前已行腹腔镜下生物膜代阴道成形术。向供者、受者及双方伴侣详细告知手术风险、并发症等，签署知情同意书。为减少免疫抑制药物对胚胎影响，在子宫移植术前已为受者进行取卵、体外受精、冻胚，共获得胚胎14枚。供者为受者母亲，42岁，孕2产2，术前经充分检查排除子宫器质性病变及癌前病变。供受者血型匹配，HLA配型共有3个位点匹配，抗HLA反应性抗体检测及交叉配型均为阴性。
采用DaVinci机器人辅助移植物切取术。切取手术方式类似于广泛性子宫切除术，术中应尽量广泛的切取子宫周围韧带组织、血管及阴道壁。选择子宫动脉作为移植子宫的动脉血管；选择卵巢子宫静脉作为静脉血管[5](图1)。在血管离断前静脉注射肝素12 500 U。移植物切除后，经阴道取出。
切取子宫放入无菌容器，保存在4 ℃；23号静脉导管插入一侧子宫动脉，肾灌注液持续灌注子宫，压力维持在75 mmHg；热缺血控制在3 min；将移植子宫转入受者(图2)。
首先固定子宫阴道断端；其次，端侧吻合双侧卵巢子宫静脉与髂外静脉；评估吻合静脉血管的张力，证实静脉吻合良好后；端侧吻合双侧子宫动脉与髂外动脉(图3)。固定移植子宫后关腹。
受者采用抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)和甲泼尼龙标准免疫诱导方案，以降低血液循环中T细胞的数量。然后进行三联免疫抑制治疗(他克莫司、皮质类固醇和吗替麦考酚酯)。其中，他克莫司血药浓度在术后1个月内调整12～15 μg/L，稳定后控制在8～10 μg/L。术后采用多普勒超声血流、CT血管造影(CT angiography，CTA)、宫颈活检、宫腔镜检查等监测观察移植子宫血流情况，评估移植物成活状态。
因子宫移植手术仅移植子宫，并未同时移植输卵管，故受者仍需采用辅助生殖技术受孕。受者在免疫调控达稳态后，实施冷冻胚胎复苏、移植的辅助生殖技术，共5次。第1次生化妊娠；第5次成功妊娠。受者妊娠期按高危妊娠进行产科管理及处置。
供者DaVinci机器人辅助移植物切取术用时360 min，受者子宫移植手术用时530 min。热缺血第一阶段持续时间(即自钳夹切断双侧子宫动脉至离体子宫置入4 ℃无菌冰盆的时间)为3 min。热缺血第二阶段持续时间(即从冰盆中取出子宫置入受者体内至移植子宫恢复血供的时间)为89 min。冷缺血持续时间(即从离体子宫置入冰盆开始，至受者子宫全部血管吻合结束撤冰)为213 min。供者术中出血约100 ml，受者术中出血约490 ml，供、受者均无术中输血及其他并发症发生。
供者按广泛性子宫切除术后患者常规管理，术后5 d带尿管出院，术后2周返院测残余尿量(80 ml)。顺利拔除尿管，无其他特殊监护。
受者术后随访观察包括术后常规检查、腹部超声、子宫血管多普勒超声、他克莫司血药浓度、淋巴细胞亚群分类及计数(CD4/CD8)、凝血功能、宫颈活检、宫腔镜检查及心理干预等。受者术后40 d月经自然来潮。此后月经规律(周期27～32 d，经期3～6 d)，最厚子宫内膜厚度为(14±3)mm。术后定期超声检查监测移植子宫血供、有无急性免疫排斥反应及结构改变，均未见明显异常。术后CTA显示：移植子宫动脉血管网重建良好，左侧子宫动脉正常显影，右侧子宫动脉淤滞，无血流通过。术后5个月MRI显示移植子宫结构正常，子宫血管网重建良好。移植术后2年7个月辅助生殖技术成功妊娠，孕33＋6周剖宫产健康分娩一男婴，体重2 000 g，出生1、5、10 min Apgar评分均为10分，母子健康。
子宫性不孕在女性不孕发病率中占5%～8%。其病因为：①子宫缺失或子宫发育不良，其原因可以是先天性胚胎时期副中肾管发育异常；也可以是后天因妇科恶性肿瘤、产后出血、胎盘植入、子宫破裂等因素行子宫切除术后丧失子宫；②子宫胚胎植入、妊娠功能障碍，例如：子宫内膜结核、子宫内膜炎、反复宫腔手术导致宫腔重度粘连等[6]。
目前解决子宫性不孕的方法为领养和代孕，均面临一系列社会、伦理、法律问题。随着器官移植领域的蓬勃发展，免疫抑制药物研究日新月异，器官移植后排斥反应的风险显著减小。近年来器官移植技术不仅仅应用于维持生命必须的心、肝、肺、肾等重要器官衰竭的治疗；以改善生活、减少功能障碍为目的的其他器官移植也得到了广泛开展，例如手、喉、上肢、脸、子宫移植。子宫移植的成功实施，不仅可以使受者拥有"解剖学"子宫，同时受者可以正常性生活、规律月经来潮，并保证了遗传学母亲与妊娠母亲的统一。这些是领养、代孕均无法解决的。此外，子宫移植是迄今为止第一种阶段性同种异体移植。当受者得到期望的子女数后，子宫将被切除。因此，术后服用免疫抑制药物只是一个暂时阶段，不是终生的生活状态，这将会使免疫抑制药物治疗的长期副作用降到最低，最大程度的做到有利、有益原则[7]。
子宫移植的目的是受者最终生育健康婴儿，因此子宫移植的成功不仅是子宫移植手术的成功，其实施细节繁多，必须是妇产科、器官移植中心、药剂科、生殖中心、检验科、超声科、心外科等诸多学科通力协助的结果。复习文献，总结经验，其关键技术有以下几点：
目前全球已有10个国家，12个移植中心开展共50例人体子宫移植研究，成功35例，其中15例受者妊娠，14例受者已分娩。由于子宫位于盆腔深处，暴露困难，周围比邻输尿管、膀胱、闭孔神经、髂血管等，并且子宫动、静脉血管纤细、迂曲。因此，如何精准、微创切取移植子宫及血管，成为子宫移植手术面临的第一个难题。截至目前，除中国团队外，其他均采用开腹术式切取供者子宫。自1999年世界上第一台真正意义的手术机器人(DaVinci)问世以来，凭借其先进的理念和突出的技术优势，使外科手术模式发生了革命性的变化[8]。DaVinci机器人手术的优势在于：为术者提供一个稳定可控的三维立体空间，同时为术者实现了两个超越：一方面其三维视觉可放大10～15倍，提供了3D裸眼高清效果，使术者的眼睛能够看到微观的"筋膜层次"；另一方面机器手臂具有6＋1关节的类"手腕"活动，可以过滤人手的轻微抖动，将医师在患者体外的动作转化为手术器械在患者体内精准、灵活的操作，高质量完成外科手术。因此，更加适合在盆腔狭小空间实现高清微视野下的精准解剖。目前，我科已完成近2 000例DaVinci机器人辅助广泛性子宫切除术，此术式已成为我科宫颈癌手术的标准术式。伴随手术量的不断积累，机器人手术特有的创伤小、出血少、伤口并发症少，住院时间短、恢复快等优点在我们患者群中日益凸显[9]。
在器官移植方面，DaVinci机器人手术方式已在超过700例供肾切取术和100例受者肾移植手术中成功应用。Tzvetanov等[10]指出：机器人手术的显著优点是降低过度肥胖患者(尤其体重指数≥35 kg/m2)的手术难度；降低手术部位感染率，而这一点对于接受免疫抑制治疗的器官移植受者尤为重要。此外，在肝移植、胰腺移植中机器人手术也均有所应用。
为最大限度地减少对供者的"伤害"，我们首次将DaVinci机器人手术系统引入子宫移植的移植物切取手术。成功实施机器人辅助供者子宫切取术，大幅缩短手术时间，供者术后5 d即恢复良好出院。
在器官移植手术中，简便、高效的血管吻合方案对手术成功至关重要。子宫位于盆腔深处，与周围器官关系密切；子宫动、静脉血管纤细、迂曲，这些都为器官移植带来困难。2015年我们详细复习了已开展的11例手术经验。在动脉血管的选择方面，前11例子宫移植均选择其动脉血的唯一来源子宫动脉。
但静脉血管选择却非常困难。子宫的静脉血主要回流入子宫静脉、子宫深静脉、卵巢子宫静脉3支静脉血管，回顾性分析11例手术资料，对比分离各静脉血管的耗时、预后等相关因素。当时，仅土耳其团队开展的全球第2例子宫移植采用脑死亡器官捐献供者，其他10例均为亲属活体供者。在土耳其团队手术中，由于采用脑死亡器官捐献供者，因此选用了髂内静脉末端-腹下静脉作为移植子宫静脉血管。此静脉管径粗大，易于手术游离、吻合。但腹下静脉除接受子宫静脉回流，同时还接受来自膀胱、阴道上段等多部位静脉血液回流，因此仅适用于心脏死亡器官捐献供者[11]。
沙特开展了全球首例子宫移植，他们选取供者的子宫静脉作为移植子宫的静脉血管。这种方法最符合子宫的正常血流供应，但子宫静脉伴随子宫动脉走行于主韧带内，其管壁薄、管径小、分支多，并且在主韧带内与输尿管关系密切，因此子宫静脉的分离复杂、费时[12]。
瑞典团队在子宫移植方面已有近10年的研究经验，成功完成了全球第3～11例子宫移植，因此他们的手术设计更加优化。他们同时选择子宫静脉、子宫深静脉2支血管作为移植子宫静脉血管支。与子宫静脉比较，子宫深静脉的优点：管径较粗，易于吻合；其走行无输尿管伴行，减少术中输尿管损伤。但子宫深静脉位于子宫骶主韧带深部，分离耗时；女性盆底血管丛丰富，止血困难，不当的手术操作可能导致难以控制的大出血。追踪预后：瑞典团队平均供者手术时间为12 h，平均出血量为1 L。他们的第2例供者在术后16 d出现输尿管阴道瘘；受者在术后105 d因移植子宫感染、败血症，最终切除移植子宫。第9例受者在术后第3天因移植子宫动脉血栓切除子宫，其余供、受者均恢复良好[13]。
综合以上，子宫移植静脉血管选择方案有待于进一步优化。2015年Kisu等[14]在猩猩模型中利用吲哚菁绿荧光成像技术研究发现：子宫动脉灌注血液主要回流入卵巢子宫静脉，而非子宫静脉。同年，我院在羊子宫移植研究中选用卵巢静脉作为移植子宫静脉支，实验也获得圆满成功[4]。此外，卵巢子宫静脉走行于卵巢悬韧带内，还具有血管蒂长，管径粗，易分离等优点。我们此次仍选取卵巢子宫静脉作为人体子宫移植手术中子宫静脉的回流血管。对比手术参数：我们DaVinci机器人辅助移植物切取手术历时6 h，出血量100 ml ；远少于瑞典9例供者子宫切取的平均手术时间12 h，平均出血量为1 L。综上所述，选择卵巢子宫静脉作为移植子宫的静脉支，显著缩短手术时间，减少手术并发症[5]。
开展子宫移植研究的目的是孕育婴儿，在实施子宫移植前必须充分评估妊娠后免疫抑制药物对母体、胎儿的不良影响。在器官移植发展的过去的50年里，器官移植患者已经分娩了大约1.5万名婴儿。统计结果表明：接受肝移植、肾移植的妊娠受者中约75%均顺利健康分娩[15]。目前统计，器官移植后妊娠胎儿畸形率仅为3%，此发生率与正常妇女类似[16]。大多数移植受者的妊娠结局良好。移植后妊娠期间常用的免疫抑制药物主要是环孢素A、硫唑嘌呤和泼尼松。Saso等[17]的研究指出：免疫抑制药物显著影响了妊娠期间免疫细胞的数量、活性以及母婴界面子宫螺旋动脉的重塑，从而影响母婴界面螺旋动脉对子宫肌层的侵入，导致一系列产科并发症，如流产、早产、妊娠期高血压、子痫前期、胎儿宫内发育迟缓，胎盘早剥，低出生体重等，但并未发现明确的致畸事件。为减少免疫抑制药物对妊娠的影响，我们选取术后2年，移植子宫免疫状态稳定，免疫抑制药物用量最小时实施胚胎移植，辅助受孕。最终受者在子宫移植术后2年7个月通过体外受精成功妊娠，孕33＋6周由于先兆早产、臀位顺利剖宫产分娩。
人体子宫移植技术的开展得益于器官移植、免疫抑制药物研究、人类辅助生殖技术的迅猛发展。其成功攻克了人类辅助生殖领域子宫性不孕的治疗难题。子宫移植技术将带给子宫性不孕女性的不仅是作为母亲的社会角色的转变，同时对其生理和心理给予极大的满足。目前，子宫移植技术还基本处于探索研究阶段，临床上还存在缺乏严格的移植纳入、排除标准；手术难度高、风险大，伦理争议并未完全平息。存在子宫移植高效、成熟的手术方式尚未建立；缺少有力的免疫调控策略；缺少灵敏的免疫排斥监测策略；子宫移植子代安全性问题等许多亟待解决的问题。
但可以相信，随着医学技术的发展和进步，伴随全球多中心研究的开展，子宫移植技术的手术方式、免疫调控策略都会更规范、安全、有效。相信在不久的将来，这一技术会得到更广泛的认可，从实验性手术过渡为常规性手术，最终给广大子宫性不孕女性带来希望。
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