探讨瞬时弹性检测仪FibroScan在评价脑死亡器官捐献供肝脏质量评估中的应用价值。
对青岛大学附属医院器官移植中心52例脑死亡器官捐献供者(脑出血25例，脑外伤21例，缺血缺氧性脑病6例)于肝脏移植术前行FibroScan、超声、血清学检查，于术前或术中行病理穿刺活检，以病理结果为金标准，探讨FibroScan对供肝质量评估的价值。
肝脏不同纤维化程度对应肝脏硬度值(LS)分别为：F0期(5.93±1.64)Kpa，F1期(8.74±1.32)Kpa，差异有统计学意义(P<0.01)。LS与肝脏纤维化程度呈显著正相关(r＝0.73，P<0.01)。LS诊断供肝F1期纤维化受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.93(P<0.01)。肝脏不同脂肪变性程度对应受控衰减参数(CAP)分别为：S0期(173.30±38.36)dB/m，S1期(230.29±23.27)dB/m，S2期(250.00±57.01)dB/m，差异有统计学意义(F＝12.41，P<0.01)，两两比较行LSD-t检验示S0期与S1期、S2期差异均有统计学意义(P＝0.002，P<0.01)，S1期与S2期差异无统计学意义(P＝0.366)。CAP与肝脏脂肪变性程度呈显著正相关(r＝0.64，P<0.01)。CAP诊断供肝脂肪变性S1期及S2期ROC曲线下面积分别为0.89(P＝0.002)，0.83(P＝0.007)。
FibroScan通过测量LS值及CAP能够评价脑死亡器官捐献供肝纤维化及脂肪肝变性程度，为脑死亡器官捐献供肝质量评估提供影像学依据。
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肝移植是目前治疗终末期肝病的最有效手段[1]。目前我国以脑死亡器官捐献为主，脑死亡器官捐献供肝的质量是确保移植手术成功的关键[2]。瞬时弹性检测仪FibroScan通过瞬时剪切波原理能够定量肝脏纤维化程度及脂肪变程度，其诊断不同慢性肝病肝纤维化程度及定量评估肝脏脂肪变性程度的价值已得到肯定[3,4,5]，但其在脑死亡器官捐献供肝质量评估中的应用研究鲜有报道。本研究拟应用FibroScan测量脑死亡器官捐献供肝硬度值(liver stiffness，LS)及受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)，以病理结果为金标准，探讨FibroScan在脑死亡供肝质量评估中的应用价值。
选取2017年9月至2018年6月我院器官移植中心脑死亡潜在捐献供者52例，男44例，女8例，年龄(49.23±11.63)岁(21～65岁)，其中脑出血25例，脑外伤21例，缺血缺氧性脑病6例。脑死亡判定严格依据《脑死亡判定标准与技术规范(成人质控版)》[6]执行，完善捐献手续并经医院伦理委员会审核通过后，按脑死亡器官捐献程序施行捐献。供者术前均进行全面的体格检查和实验室检查，排除病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征、梅毒及其他感染。器官捐献手术方式及本研究均经医院伦理委员会审核通过(QDDXFSYL-2019-0011)。
记录供者年龄、性别、身高、体重，计算BMI(kg/m2)＝体重/身高2，行常规超声、弹性值(shear wave elastography，SWE)及FibroScan检测，血清学检查。所有供者均在超声引导下行肝脏穿刺活检或术中活检，病理结果为金标准。
飞利浦iU-Elite超声诊断仪，探头频率3.5～5.5Hz。供者仰卧位，扫查全肝，记录肝脏形态、脉管结构、实质回声、脾脏大小等，测量肝脏SWE值10次，取均值。检查由1名具有5年以上工作经验的超声医师完成，且该医师不知晓供者任何临床信息及其他检查结果。
法国Echosens公司瞬时弹性检测仪，检查由1名熟练使用FibroScan的医师完成，该医师不知晓供者任何临床信息及其他检查结果。尽量选取与SWE测量同一位置于记录10次有效测量，取中位数。CAP计量单位分贝/米(dB/m)，LS计量单位千帕(Kpa)。数据纳入标准：有效测量率≥60%，LS测值四份位数间距/中值≤30%。
供者进行超声检查、FibroScan当天清晨空腹抽取静脉血4 ml送检，检查项目包括肝功能和血常规。
应用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料用Mean±SD表示。LS、SWE与肝纤维化程度、CAP与肝脂肪变性程度相关性均用Spearman秩相关分析。LS及CAP与血生化指标相关性用Pearson相关分析。年龄、BMI、血生化指标、ICU住院天数与肝纤维化程度及肝脂肪变性程度相关性用Logistic回归分析。受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析LS、SWE诊断肝纤维化及CAP诊断肝脂肪变性的准确性，根据约登指数(Youden index)判断最佳阈值。两组独立样本间比较用独立样本t检验，多组独立样本间比较用单因素方差分析，两两比较用LSD-t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共采集52例脑死亡器官捐献供者数据，排除四份位数间距/中值>30%者5例，有效测量率小于60%者1例，大量腹腔积液1例，未测及SWE值8例，最终纳入37例，年龄(49.22±12.01)岁(21～64岁)，按纤维化分组：F0期23例(62.2%)，F1期14例(37.8%)，无F2期～F4期病例，按脂肪变性分组：S0期23例(62.2%)，S1期7例(18.9%)，S2期7例(18.9%)，S3期0例(0%)。
FibroScan有效测量率(93±10)%，37例供者肝脏LS值(6.99±2.04)Kpa。肝脏不同程度纤维化LS值：F0期(5.93±1.64)Kpa，F1期(8.74±1.32)Kpa，两独立样本t检验示两组差异具有统计学意义(P<0.01，表1)。经Spearman相关分析，LS与肝脏纤维化程度呈显著正相关(r＝0.73，P<0.01)。
37例脑死亡器官捐献供肝根据肝纤维化程度分组一般资料(无F2期～F4期)(Mean±SD)
37例脑死亡器官捐献供肝根据肝纤维化程度分组一般资料(无F2期～F4期)(Mean±SD)
| 分组 | 例数 | 男性(例) | 年龄(岁) | 体重指数(kg/m2) | ALT(U/L) | ALT/AST | GGT(U/L) | ICU住院(d) | SWE(Kpa) | LS(Kpa) | CAP(dB/m) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| F0期组 | 23 | 21(91.3%) | 49.57±10.80(21～64) | 23.84±3.02 | 67.57±104.62 | 1.02±0.53 | 75.91±96.06 | 11.04±8.82 | 4.96±1.55 | 5.93±1.64 | 204.91±50.88 |
| F1期组 | 14 | 13(92.9%) | 48.64±14.21(22～64) | 24.71±2.64 | 52.64±48.48 | 0.91±0.31 | 159.71±283.94 | 14.14±6.07 | 7.83±0.61 | 8.74±1.32 | 188.43±37.66 |
| P值 | 0.87 | 0.82 | 0.38 | 0.62 | 0.49 | 0.20 | 0.45 | <0.01 | <0.01 | 0.30 |
注：ALT(丙氨酸转氨酶)，AST(天冬氨酸转氨酶)，GGT(γ-谷氨酰转肽酶)，SWE(弹性值)，LS(供肝硬度值)，CAP(受控衰减参数)
37例供者肝脏SWE值(6.05±1.90)Kpa。
肝脏不同程度纤维化SWE值：F0期(4.96±1.55)Kpa，F1期(7.83±0.61)Kpa，两独立样本t检验示两组差异具有统计学意义(P<0.01，表1)。经Spearman相关分析，SWE与肝脏纤维化程度呈显著正相关(r＝0.79，P<0.01)。
LS、SWE诊断供肝纤维化(F1期)的ROC曲线下面积分别为0.93(P<0.01，最佳阈值7.20 Kpa，敏感度92.9%，特异度82.6%)，0.97(P<0.01，最佳阈值6.60 Kpa，敏感度100%，特异度87.0%)。(图1)
37例供肝CAP值(198.59±51.47)dB/m。肝脏不同程度脂肪变性的CAP值(表2)：S0期(173.30±38.36)dB/m，S1期(230.29±23.27)dB/m，S2期(250.00±57.01)dB/m，单因素方差分析示差异有统计学意义(P<0.01)，两两比较示S0期与S1期、S2期差异均有统计学意义(P＝0.002，P<0.01)，S1期与S2期差异无统计学意义(P＝0.366)。Spearman相关分析示CAP值与肝脏脂肪变性程度显著正相关(r＝0.64，P<0.01)。
37例脑死亡器官捐献供肝根据肝脂肪变程度分组一般资料(无S3期)(Mean±SD)
37例脑死亡器官捐献供肝根据肝脂肪变程度分组一般资料(无S3期)(Mean±SD)
| 分组 | 例数 | 男性(例) | 年龄(岁) | 体重指数(kg/m2) | ALT(U/L) | ALT/AST | GGT(U/L) | ICU住院(d) | SWE(Kpa) | LS(kPa) | CAP(dB/m) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| S0期组 | 23 | 21 | 47.43±12.62(21～64) | 23.61±2.57 | 60.00±13.47 | 1.03±0.48 | 98.39±151.38 | 14.70±14.45 | 5.79±1.94 | 6.50±2.01 | 173.30±38.36 |
| S1期组 | 7 | 6 | 53.29±6.26(46～62) | 24.72±2.81 | 78.86±60.24 | 1.00±0.48 | 22.43±11.40 | 8.14±3.81 | 6.11±2.34 | 7.03±1.32 | 230.29±23.27 |
| S2期组 | 7 | 7 | 51.00±14.40(22～64) | 25.49±3.75 | 51.29±46.75 | 0.79±0.39 | 223.14±331.95 | 8.14±4.10 | 6.85±1.18 | 8.59±1.99 | 250.00±57.01 |
| P值 | 0.62 | 0.49 | 0.28 | 0.84 | 0.50 | 0.13 | 0.28 | 0.44 | 0.06 | <0.01 |
注：ALT(丙氨酸转氨酶)，AST(天冬氨酸转氨酶)，GGT(γ-谷氨酰转肽酶)，SWE(弹性值)，LS(供肝硬度值)，CAP(受控衰减参数)
两独立样本t检验示，F0期组与F1期组上述指标差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。
单因素方差分析示，各组上述指标差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。
Logistic回归分析示上述指标与供肝纤维化程度及脂肪变性程度无相关性(P>0.05，表3)。
Logistic回归分析年龄、肝功能、BMI等指标与肝纤维化程度的关系
Logistic回归分析年龄、肝功能、BMI等指标与肝纤维化程度的关系
| 参数 | S.E | Wals | Sig. | Exp(B) | EXP(B)的95%CI | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | |||||
| 年龄 | 0.037 | 1.142 | 0.285 | 0.961 | 0.893 | 1.034 |
| BMI | 0.145 | 1.905 | 0.168 | 1.222 | 0.919 | 1.625 |
| ICU时间 | 0.039 | 1.063 | 0.303 | 1.041 | 0.965 | 1.122 |
| ALT | 0.006 | 1.363 | 0.243 | 0.993 | 0.981 | 1.005 |
| ALT/AST | 1.058 | 1.381 | 0.240 | 0.288 | 0.036 | 2.295 |
| GGT | 0.004 | 1.692 | 0.193 | 1.005 | 0.998 | 1.012 |
| 常量 | 3.248 | 0.727 | 0.394 | 0.063 | ||
注：CI(置信区间)，BMI(体重指数)，ALT(丙氨酸转氨酶)，AST(天冬氨酸转氨酶)，GGT(γ-谷氨酰转肽酶)
本研究中，8例未测及SWE值，若根据本研究所确定LS≥7.20 Kpa为诊断≥F1期肝纤维化的最佳阈值判断：5例与病理结果相符，余3例LS预测结果高于病理分期(表4)
8例未测及SWE值供者肝脏LS值分期与病理分期对照(例)
8例未测及SWE值供者肝脏LS值分期与病理分期对照(例)
| 分组 | F0期 | F1期a | 合计 |
|---|---|---|---|
| F0期 | 3 | 3 | 6 |
| F1期 | 0 | 2 | 2 |
| 合计 | 3 | 5 | 8 |
注：aLS值≥7.20 Kpa时，诊断为F1期
为充分利用潜在供肝，减少肝移植术后并发症，术前准确评估供肝质量十分重要。CT及MRI等大型医疗设备便捷性差，目前我国脑死亡器官捐献供者影像学评估仍以床旁超声为主。超声能提供肝脏大小、形态、脉管结构、血供及实质回声等信息，但对纤维化或脂肪变较轻的肝脏回声改变判断较主观，无法定量。瞬时弹性测量仪FibroScan可将所测剪切波传播速度转化为LS值[5]，同时基于超声波在脂肪组织中发生明显衰减的特征[4]测定CAP值，定量组织硬度及脂肪变。FibroScan诊断不同慢性肝病肝纤维化及脂肪变性程度的研究已有大量报道，但在脑死亡器官捐献供者肝脏方面的研究鲜有报道。
FibroScan所测肝脏LS值及具有剪切波弹性成像功能的超声诊断仪所测SWE值评估不同病因所致肝脏纤维化的价值均得到国内外研究证实[5,9,10]。LS和SWE的测量虽均基于超声弹性成像，临床应用中，两者各有优势，相互补充。本研究共收集52例脑死亡器官捐献供肝，FibroScan成功测量45例，SWE值37例，研究表明脑死亡器官捐献供者肝脏LS值、SWE值均与肝脏纤维化程度呈显著正相关。对于F1期肝纤维化，SWE诊断准确性较LS高，但LS有效测量例数较SWE多。
相同病因肝脏纤维化患者的LS及SWE值受多种因素影响。肝脏脂肪变性、淤血、胆汁淤积、急性炎症等可致LS、SWE值偏高[9,11]。此外，BMI对两者有不同程度影响。BMI异常者LS测值偏高，Das等[12]报道，健康人群中，BMI<18.4 kg/m2及BMI>30 kg/m2组LS测值均略高于BMI正常组。有学者报道SWE值与BMI无相关性[13]，但肥胖和呼吸控制不良易导致SWE测量失败[14]。本研究中，8例供者未测及SWE值，BMI范围18.14～29.17 kg/m2，LS值范围3.5～15.7 Kpa，若根据本研究所确定LS≥7.20 Kpa为诊断≥F1期肝纤维化的最佳阈值判断(表4)，5例与病理结果相符，余3例LS预测结果高于病理分期，其中2例供者肝脏脂肪变病理分期为S1期，且BMI 23.15～29.17 kg/m2，故可能是肥胖或肝脂肪变性导致LS测值偏高。因此，我们认为，LS值的测量可作为SWE测量的补充，完善肝移植术前供肝纤维化评估。
供肝脂肪变性程度是影响移植物预后的重要因素[15]。脂肪变性会损害肝脏微循环系统，导致肝脏对缺血再灌注损伤耐受性减低，其中大泡性脂肪变性肝细胞超过25%，是器官捐献肝移植术后胆管并发症的危险因素之一[16]，且供者脑死亡会加重上述改变[17]。故术前对供肝脂肪变性程度的评估尤其重要。目前，供肝评估主要是结合病史、超声检查、实验室检查、术前或术中病理活检。病理是判断肝脏质量的金标准，但存在一定出血风险，且因肝脏脂肪变和纤维化可分布不均，若穿刺点单一、获取样本少，病理结果可出现偏差，导致高达30%假阴性诊断[5]。常规超声评估脂肪肝有主观性，而CAP定量肝脏脂肪变的价值被多项研究证实[4]。学者证实[4]，肝脏脂肪变性S0期～S3期相邻两期间CAP值差异均有统计学意义。本研究中，脑死亡器官捐献供者肝脏不同脂肪变性程度(S0期～S2期)CAP值差异有统计学意义，但两两比较仅S0期与S1期、S0期与S2期差异有统计学意义，与文献报道不符，可能因本研究S1期、S2期病例较少。Lupsor-Platon等[3]对200多例慢性肝病患者CAP值与病理改变分析证实肝脏脂肪变性程度是CAP值的独立影响因素，与纤维化、炎症活动性、气球样变及结节性炎症改变无关。本研究中，脑死亡器官捐献供者肝脏CAP值与脂肪变性程度呈显著正相关，CAP诊断供肝S1期、S2期脂肪变性有较高诊断价值。年龄、血生化指标、BMI、ICU住院时间与肝脏脂肪变性程度无关。因此，FibroScan在定量评估脑死亡器官捐献供者肝脏脂肪变性中有较高价值，有助于肝移植术前供肝评估。
本研究尚存一定局限与不足，如样本量小，涵盖样本较单一(缺乏S3期及F2期～F4期病例)，未充分分析LS及CAP值的影响因素，所得数据尚待大样本、多中心验证。其次，CAP值评估肝脂肪变尚无统一阈值[4]，若要推广，有待更多研究确定阈值和影响因素。
综上，LS及CAP值分别与脑死亡器官捐献供者肝脏纤维化和脂肪变显著相关，并可定量评估。LS尚可作为SWE检测的补充，完善肝纤维化程度的判断。结合实验室及超声检查，CAP值可于供肝获取前提供肝脏脂肪变程度信息。
所有作者均声明不存在利益冲突
