
在新型冠状病毒肺炎全球肆虐大背景下,通过完善供者和受者感染状态评估、提高移植后感染的诊断水平、挖掘和开发新的治疗手段,进一步提高移植受者的存活率。
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器官移植后感染是影响移植受者存活率的主要原因之一,也是器官移植基础及临床研究领域长盛不衰的热点和焦点。检索并分析2019年1月至2019年12月期间发表的移植相关SCI文章11 717篇,其中感染相关文章占10.4 %,在感染相关的文章中,病毒感染占58.5 %,细菌感染占20.4 %,真菌感染占10.5 %,寄生虫等其他感染占10.6 %。此外,随着中国公民逝世后器官捐献工作的全面开展,供者来源感染的发生率有所增加,其防控也得到越来越多的重视。与此同时,2020年初新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球的肆虐,也催生了大量器官移植后此病毒的相关研究、规范指南及临床实践专家共识的涌现。如何通过完善供、受者的术前评估,提高移植后感染的诊断水平,挖掘和开发新的治疗手段以应对器官移植后的感染,从而进一步提高移植受者的存活率,已成为器官移植界亟待解决的问题。本文将以此为主线,对上述相关问题结合新的范例进行阐述,希望能为大家提供新的思路。
《中国实体器官移植供者来源感染防控专家共识(2018)》[1]指出供者来源性感染(donor-derived infection, DDI)是器官移植界的一个重大挑战,供者感染状态的评估内容应结合本国或本地区的流行病学现状。比如,此次COVID-19疫情期间就需要对COVID-19的情况进行评估,而这些评估在以前的指南及共识中是没有的,本期就有作者进行了这方面的探讨。因此,对于供者的评估标准必须是动态的和与时俱进的,相关权威学术组织也需要根据这样的变化,及时制定新的应对策略以指导临床医师在特殊时期继续开展受者的救治工作,比如《新型冠状病毒肺炎疫情背景下器官捐献与移植工作的防控策略》[2]的及时发布。器官移植供者的评估的内容通常应包括病史询问、临床评估(体格检查等)、实验室检查(细菌、病毒、真菌等感染相关生物标志物及病原微生物检测)以及影像学等检查(彩超、CT等),从而综合判断供者的感染状况及进行危险分层。此外某些既往被列入不可接受感染风险的供者,随着治疗手段的进步和理念的变化,这些类型的潜在供者也可以成为临床上可接受的器官供者,如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者捐献器官给HIV阳性受者在美国已通过立法并在临床上开展[3,4],乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)阳性的供者器官用于相应阴性受者移植的术后感染风险也是临床可控的[5,6]。
器官移植受者感染状态的评估主要是术前的临床评估,包括暴露史、既往感染史、病原体的定植培养、早期暴露的血清学检测,以及疫苗接种情况等。
需要评估的内容包括:既往前往或居住在特定的地方性感染流行地区或感染爆发地区(如结核分枝杆菌、寨卡病毒等)、明确免疫抑制剂的用药史(移植后早期更易发生耶氏肺孢子菌肺炎、结核分枝杆菌再激活等)、详细的系统回顾以便发现已有的隐匿性感染或病原体定植(如胆囊炎、肾盂肾炎等)、实验室检查(血清学检查、核酸检查等)以便发现既往的感染暴露或活动性感染的证据(如HCV、HIV等)。
受者在接受移植前,必须尽可能治疗或控制活动性的感染。活动性感染或处于急性感染期的受者原则上不宜接受器官移植。然而,如果受者处于抢救生命的危急状况时,通过综合受者风险与受益,如果受益大于风险,则不应成为器官移植的绝对禁忌,这些情况可见于爆发性肝炎患者的肝移植,在《新型冠状病毒感染器官移植受者临床诊疗及移植工作的指导意见(第一版)》[7],以及更加细化的COVID-19患者的肺移植评估等也有阐述。结合监测、预防、治疗手段的改进,相信更多患者将纳入器官移植的适应证并因而获益。
比如移植后病原体感染导致的肺炎,既往临床医师主要依赖于受者的临床表现和胸部CT等影像学诊断;此后,更多早期感染发热的受者接受了支气管镜下的肺泡灌洗,通过肺泡灌洗液的病原学检测,大大提高了病原体诊断的准确性,进而提高了治疗的针对性和效率[8]。在肺泡灌洗液的基础上,通过最新的二代测序技术,结合临床表现,对于感染病原体的诊断水平又有了新的提升,甚至可以发现一些不常见的病原体类型,使得器官移植术后重症肺部感染的抢救成功率进一步得以提升[9]。借助于肺泡灌洗及二代测序技术,与十年前相比,移植术后巨细胞病毒感染肺炎和卡氏肺孢子虫肺炎已经不再是困扰大多数器官移植医师的临床难题。全基因组测序技术的发展和超级计算机在生命科学领域的深入应用,使科学家对未知病原体的鉴定能力有了大幅度的提升,也使我们更容易鉴定分析新的病原微生物。
既往的病毒感染诊断主要依赖检测受者体内的抗原和抗体,IgM更多提示急性感染,IgG更多提示感染后的特异性免疫,然而这种检测方式的敏感性和特异性都不高,同时,也无法正确判断感染发生的时间。当引入PCR技术进行病毒的核酸定量检测后,可以动态观察病毒的体内复制情况,对病毒感染的预防治疗策略和预后判断也随之发生了重大改变。同样BK病毒感染近年得到越来越多的重视,通过全基因测序、单核苷酸多态性分析等技术,更多的BK病毒的变异亚型被发现,BK病毒和JC病毒也更容易被区分开来,而不仅仅是依赖基于大T抗原(SV40)的诊断[10]。此外,基因诊断方法也有助于我们进一步了解尿路上皮肿瘤与BK病毒感染之间的相关性[11],甚至有助于我们证实中国北方(药物马兜铃酸)和南方(BK病毒)肾移植术后尿路上皮肿瘤多发的原因可能也是不同的。供者来源的肺炎克雷伯菌感染对器官移植受者可能具有致命风险,通过GeneXpert技术对其耐药基因进行检测,可以在短时间内判断该菌是否是多重耐药菌,从而使得部分非多重耐药肺炎克雷伯菌感染的潜在捐献者得以成为器官移植的供者[12]。在治疗COVID-19感染患者的过程中,基于对重症、危重症患者体内炎症因子风暴的认知,通过检测患者体内IL-6的水平并对IL-6高水平的患者使用托珠单抗(Tocilizumab)进行治疗,挽救了很多患者的生命[13]。
研究发现,某些免疫抑制剂同时也具有一定的抗病毒作用,如环孢素A可竞争性结合亲环蛋白来抑制多种病毒,甚至包括冠状病毒的复制[14];雷帕霉素通过上调IFN-γ表达的CD8+T细胞应答,可以有效应对感染[15];咪唑立宾可以抑制BK病毒的增殖和释放。这些研究结果对于制定移植受者个体化的免疫抑制方案提供了理论依据。同时,也不断发现已经上市的药物可能具有较好的抗病毒作用。这些都为今后的抗病毒治疗提供新的手段和思路。
由于头孢他啶-阿维巴坦的临床应用,移植后非产新德里金属-β-内酰胺酶(New Delthi Metallo-β -Lactamase,NDM)的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)感染的治疗已不再棘手[16]。然而,目前国内也多地出现产NDM的CRKP,这类产NDM的CRKP单用头孢他啶-阿维巴坦治疗是无效的,需要在头孢他啶-阿维巴坦的基础上联合氨曲南才有效[17]。
在器官移植受者移植前/后HCV大的处理方面,由于达拉他韦、阿舒瑞韦、索磷布韦、维帕他韦、达诺瑞韦、格卡瑞韦、哌仑他韦等多种新型药物的出现,HCV的治疗已不再只能依赖干扰素,并且使得HCV成为了可以治愈的病毒感染[18]。瑞德西韦对COVID-19的临床疗效目前仍在评估分析中,对于COVID-19感染所致的不可逆性肺纤维化的患者,如果施行肺移植手术还需要考虑COVID-19的感染复发问题。如果瑞德西韦能被证实是可以有效治疗COVID-19的药物,这将显著提高肺移植治疗COVID-19所致肺纤维化这项临床实践的可控性及推广性。
噬菌体是细菌的天敌,噬菌体治疗可能是移植受者耐药菌感染治疗的新途径。噬菌体能特异性杀灭致病菌而对人体及非宿主菌并无危害,同时噬菌体还具有自我增殖、与细菌协同进化的特点,对抗生素难以穿透的细菌/生物膜具不可替代的作用;此外,噬菌体联合抗生素使用对清除耐药菌的效果更佳[19,20]。既往的疫苗免疫注射,其作用主要在于激发机体产生针对特定病原体的抗体(如HBV疫苗注射可提高HBV表面抗体的滴度,有助于降低HBV表面抗原阳性受者移植后乙型肝炎的复发率),而新型疫苗则可以通过诱导机体产生针对病原体的特异性CD8+ T细胞,从而在病原体感染机体时发生相应的细胞或体液性免疫应答,激发T细胞反应,是疫苗设计的一个新的方向。
器官移植受者由于长期使用免疫抑制剂,其术后感染发生率显著高于普通人群,感染已成为制约移植器官和移植受者长期存活的主要原因之一。以发展的眼光、以创新的态度积极防治移植术后的各种感染,将是器官移植工作者长期而艰巨的使命。
所有作者均声明不存在利益冲突





















