综述
ABO血型不相容器官移植的临床应用
中华器官移植杂志, 2020,41(5) : 305-308. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20190214-00027
摘要

ABO血型不相容(ABO-ic)器官移植主要在紧急需要时才实施,供者器官表达相对较少的A/B抗原和(或)受者具有相对低的抗体滴度是ABO-ic成功的重要前提。应用抗原表达较少的A2亚型器官给O血型或B血型的受者,以及A2B亚型器官给B血型受者的ABO-ic器官移植,其临床结果与ABO血型相容(ABO-c)器官移植没有明显差异。对体内含有相对少抗体的受者(如婴儿),ABO-ic器官移植更易获得成功,且临床结果与ABO-c器官移植没有明显差异。减轻器官的缺血再灌注损伤以及减少HLA不匹配的位点可改善ABO-ic器官移植的临床结果。

引用本文: 赵英鹏, 刘静, 杨倩, 等.  ABO血型不相容器官移植的临床应用 [J] . 中华器官移植杂志, 2020, 41(5) : 305-308. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20190214-00027.
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供、受者ABO血型不相容(ABO-incompatible,ABO-ic)器官移植较ABO血型相容(ABO-compatible,ABO-c)器官移植的临床结果差[1,2]。ABO抗原(A抗原和B抗原)除了表达在红细胞的表面外,也表达在机体几乎所有细胞(如器官的血管内皮、上皮细胞)及机体除脑脊液外的体液中。而机体也会产生抗自身不表达抗原的抗体(如不表达A抗原的机体将产生抗A抗体);这一天然产生的抗非自身A/B抗原的抗体又称为同种血细胞凝集素,其主要类型为IgG和IgM[1,3,4]。在输血过程中,ABO抗原是最重要的具有免疫原性的血型抗原。ABO-ic输血后,机体的免疫系统在抗原抗体结合后可引起靶细胞(红细胞)溶解受损,进一步可导致患者死亡。尽管ABO血型具有这一临床的重要性,但ABO抗原的生理意义目前尚不清楚[4]。ABO-ic器官移植后,机体免疫系统攻击的靶点主要是移植器官的内皮细胞和上皮细胞;抗原抗体结合后可激活补体,促进血小板聚集,引起炎症反应,血管内血栓形成,进一步可导致血流阻断,移植器官功能衰竭,甚至受者死亡;所以,ABO血型的配型是实体器官移植前必须实施的步骤[1,3]。器官移植中以ABO血型相同(ABO-identical,ABO-i)器官移植为主,只有在特殊的情况下或在受者病情严重而急需器官移植时才考虑ABO-c或ABO-ic器官移植[5]。本文中我们对者ABO血型不相容器官移植的临床应用进行阐述。

一、器官移植的ABO表现型与配型
1.ABO血型的表现型:

ABO(A、B、AB、O型)血型的分型主要是通过链接在与红细胞表面的糖脂和糖蛋白结合的低聚糖链(即H-抗原,或称为A/B抗原前体)末端的糖类来区分;A抗原是N-乙酰半乳糖胺链接到H-抗原上,其血型为A;B抗原是半乳糖链接到H-抗原上,其血型为B;如红细胞表面同时具有A抗原和B抗原,其血型为AB;如红细胞表面没有A抗原和B抗原,其血型为O[4,6]。ABO血型中,A型血可进一步分为A1和非A1(包括A2、A3、Ax、Ael等)亚型,他们都表达A抗原。其中非A1亚型中主要是A2亚型,A3、Ax、Ael等亚型很罕见,且其表达A抗原的数量与A2相似(甚至更弱);在器官移植的ABO配型时,其表现型主要为:O,A1,A2,B,A1B和A2B。

2.器官移植的ABO配型:

器官移植理想的ABO匹配是ABO-i的移植(即O→O,A→A,B→B,AB→AB);只有在特殊的情况下或在受者病情严重而急需器官移植时才考虑ABO-c的移植(即:O→A,O→B,O→AB,A→AB,B→AB)或ABO-ic(如:A2→O,A2→B,A2B→B)的器官移植[5]。具体原则如下:(1)对肾移植来说,在美国B型血肾功能衰竭患者约占所有等待肾移植患者的16 %,其等待时间最长,约为6年(O、A和AB型分别为5、3和2年)。为进一步加强、完善器官分配制度的公平性,增加B型血和O型血患者的肾移植数量而降低这些患者在等肾源时的死亡率,保证活体肾移植供者和受者的安全,美国肾脏分配系统(KAS)于2014年12月开始实施新的分配方案,即可把A2/A2B的供者肾脏分配给体内具有较低的抗A抗体滴度(<1:8)的B型血或O型血的肾功能衰竭患者,即A2→B、A2→O、A2B→B的ABO-ic的肾移植。(2)与肾移植不同,在美国等待肝移植的O型血患者的等待的时间最长(约为380 d);A、B和AB型血的等待时间相对较短(分别约为365、281和196 d)[9]。因此,肝移植主要实施ABO-i移植,只有当患者的MELD评分≥30时,美国器官分配网络系统(UNOS/OPTN)的政策才允许实施ABO-c或ABO-ic肝移植[5]。(3)对心脏移植和肺移植来说,主要实施ABO-i移植,成人只有在没有适合的供者器官而需紧急做心脏移植(如1A或1B的患者)或肺移植时才实施ABO-c器官移植[5]。(4)由于合适的小儿供者器官来源更短缺,在等待供者器官时死亡率很高。故对年龄小于1岁的急需移植的患者,如抗A,抗B抗体滴度≤1:16,并且在30 d内未经过降低抗体滴度的治疗时,可实施ABO-ic心脏移植或肺移植[5]。(5)对可实施活体器官移植的ABO配型也遵循上述原则[5]。我国各大移植中心等待移植时间长短不一,影响因素较多,暂无准确统计数据参考,但面对器官紧缺及急诊需器官移植情况,以上原则可参考。

二、ABO-ic器官移植成功的前提

ABO系统的抗原抗体结合在人体内属于弱键结合反应,明显受抗原和抗体浓度的影响;当抗原或抗体浓度降低时,抗原抗体的结合反应也减弱;当浓度降低到阈值水平以下,抗原抗体结合反应即有可能不发生[10]。根据这一原则,ABO-ic器官移植有2个主要的影响因素需要考虑:(1)供者器官的A/B抗原表达;(2)受者体内抗A/B抗体浓度。

1.抗原表达的量:

A/B抗原的表达取决于ABO血型和亚血型以及不同器官内的组织和细胞[11]。天然的A抗原表达较少,且主要是A2亚型。A2亚型细胞表达的A抗原数量比A1亚型细胞表达的A抗原数量少(A2亚型的红细胞表达的A抗原数量仅为A1亚型红细胞表达的1/4~1/5);A2B亚型的细胞也比A1B亚型的细胞表达相对少的A抗原。其相对的器官也表达相对少的A抗原[3,4,12]。临床上,O型受者和B型受者在接受A2亚型供者或B型受者接受A2B亚型供者时,由于较低的A抗原浓度,其抗原抗体结合反应明显降低,其A2→O、A2→B、A2B→B的ABO-ic器官移植比其他类型(如B→O)的ABO-ic移植更容易成功,有可能不需任何移植前降低抗A抗体的特殊治疗,并且在移植后使用常规免疫抑制剂治疗而获得成功[1]

2.机体内抗A/B抗体浓度(滴度):

抗A/B抗体浓度在一定范围内在不同的个体有所不同,这主要取决于受者的年龄和机体免疫状况(如感染、预防接种及怀孕等)[11]。新生儿由于抗原表达系统尚未完全成熟,其体内尚未产生同种血细胞凝集素,血浆中抗A或抗B抗体滴度通常持续在较低的水平;同种血细胞凝集素的产生通常在出生后5~6个月时才开始,其抗A或抗B抗体滴度直到12~14个月时才达到成人水平[13,14]。由于这一年龄段的免疫特性,婴幼儿ABO-ic器官(如心脏)移植比成人ABO-ic移植更容易获得成功[15,16]

受者较低的抗A或抗B抗体滴度也是成功实施ABO-ic器官移植的重要前提。如受者体内抗体滴度过高,常需在移植前降低抗体滴度,如采用血浆置换法或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)降低抗A/B抗体滴度。以往有关抗A/B抗体的报道主要集中在IgG滴度方面。临床上,如成人肾移植受者的IgG抗A或抗B抗体滴度<1∶8,婴儿心脏移植的IgG抗A或抗B抗体滴度<1∶16时,可明显减轻抗原抗体结合反应,移植后可有相对较好的结果[17,18,19]。除IgG外,近期已开始注意到IgM抗体滴度对ABO-ic器官移植的影响。Tierney等[17]报道了A2→O的活体肾移植结果,尽管受者具有较低的抗A IgG抗体滴度(<1∶8),但受者同时具有较高的抗A IgM抗体滴度时,其早期的急性排斥反应或血栓微血管病变的发生率将增加。故在实施ABO-ic器官移植时,除了IgG滴度外,还要注意IgM的滴度。IgM滴度的允许值还需更多的临床数据来确定。

三、ABO-ic器官移植的成功——"适应"

ABO-ic器官移植后,移植器官内具有A抗原或B抗原,而受者体内具有抗A或抗B抗体,但没有抗原抗体反应发生,也没有抗体诱导的排斥反应发生,移植器官能正常工作,这一现象称之为"适应"(Accommodation)[20]。"适应"现象早在几十年前的ABO-ic器官移植中已观察到,但产生的的机理不是完全清楚。近年来对产生"适应"的理解主要是:(1)抗原和(或)抗体的浓度没有达到产生抗原抗体结合反应的阈值;(2)受到抗体补体攻击而损的器官组织具有修复能力,修复后的器官组织对抗体补体的再次攻击耐受会增强,同时对其他会损伤器官的细胞毒性耐受也增强;(3)修复的器官组织中发生抗原抗体结合反应的抗体浓度阈值也会增高[20,21]。为保证ABI-ic器官移植的成功,临床上要尽量选用抗原量较少的供者器官(如A2)和具有相对较少抗体的受者(如年龄较小的婴幼儿和经过降低抗体处理的患者);移植后对抗体进行监测,及时处理增高的抗体浓度,以促进并维持长期的"适应"现象。

四、ABO-ic器官移植的临床结果
1.肾移植:

总体来说,死亡后器官捐献供者ABO-ic肾移植的临床结果比ABO-c的要差[21]。Weed等[2]通过分析2728篇ABO-ic肾移植的研究报道,从26个中心研究报道中对1346例ABO-ic肾移植和4943例ABO-c肾移植受者进行了比较。其结果显示,前者术后1年移植肾存活率比后者的低(96 %和98 %,P<0.001);与此同时,前者急性排斥反应和抗体诱导的排斥反应(AMR)也比后者明显增多(24 %和17 %,10 %和2 %,P<0.001);由于移植前采用血浆置换法或给予IVIG的去除抗体的处理以及移植后相对较多的免疫抑制剂,前者的并发症(感染和出血)比后者高(P<0.01)。

但如选用A2→O,A2→B或A2B→B的ABO-ic肾移植,其结果同ABO-c的肾移植之间没有明显的差异[22,23]。Williams等对从2002到2011年度UNOS/OPTN的数据库中的101例A2/A2B→B的ABO-ic肾移植进行分析,结果显示,12、24、36个月的移植肾存活率为92.6 %、87.9 %、82.5 %,与同期的ABO-c肾移植相比没有显著差异(后者存活率为95.0 %、90.6 %、85.4 %,P=0.48);前提条件是B型血受者的抗A抗体(IgG)滴度<1:8[24]。Forbes等[23]进一步分析了美国1987至2013年UNOS的数据,314 056例成人肾移植受者(340 150例移植)中,560例肾移植是A2→B、A2→O和A2B→B的ABO-ic肾移植,其结果同3313524例ABO-c肾移植结果相比较,移植肾和受者的近20年存活率没有明显差异(P≥0.1)。

2.肝移植:

ABO-ic肝移植的临床结果比ABO-c的要差。Lee等[25]分析了PubMed、EMBASE和Cochrane数据库中2016年11月前的8247例ABO-c和ABO-ic肝移植数据,其结果显示:成人ABO-ic肝移植后移植肝1、3、5年存活率比ABO-c组明显降低(P<0.001),同时ABO-ic组的AMR,巨细胞病毒(CMV)感染发生率、胆道并发症以及肝动脉并发症都比ABO-c组明显增高(P<0.05)。

但受者接受A2抗原供肝时,移植肝存活率与ABO-c移植的存活率没有明显差异[12,26]。Kluger等[27]分析了美国1990至2010年UNOS的数据,43335例O血型肝移植受者,其中有358例接受了A2血型供肝,这些受者与同期接受O血型供肝的42577例受者相比较,移植肝和受者术后1、3、5年存活率均无明显差异,移植后排斥反应发生率也没有明显差异。

儿童肝移植ABO-ic组和ABO-c组的相比,移植肝存活率无明显差异,但ABO-ic组受者在接受死亡后器官捐献供者供肝后,其细胞诱导的排斥反应发生率明显增高[25]

3.心脏移植:

心脏移植主要实施ABO-i移植,特殊情况下才考虑ABO-c或ABO-ic移植。ABO-c心脏移植比ABO-i的临床结果要差。Jawitz等[28]分析了美国从2000至2010年UNOS的数据,在17951例心脏移植受者中,有2684(约15 %)例受者是ABO-c心脏移植,这些接受ABO-c移植的受者与同期接受ABO-i移植的15267例受者相比,移植心脏术后1、3、5年存活率都较低(84.4 %与87 %,73.4 %与76.3 %,59.9 %与63.1 %,P<0.05);引起移植心脏功能衰竭的主要原因是前者具有较高的原发性衰竭(8.7 %与5.8 %,P=0.003);而急性和慢性排斥反应在两者之间没有明显的差异。

对ABO-ic心脏移植而言,如供者血型是A2或A2B,或受者在移植前抗体滴度较低(如婴幼儿)时,移植也能获得成功。对供者血型不是A2或A2B的ABO-ic器官移植,受者的抗A、抗B抗体滴度要求更高,要≤1∶4[18,19,29,30]。如移植后受者体内的抗A抗体或抗B抗体滴度能保持在相对低水平,ABO-ic心脏移植也能在年龄超过12个月,且抗体滴度相对稍高的小儿获得成功。Urschel等[18]报道了57例年龄中位数为6.8个月(0.03~90月)的ABO-ic心脏移植的临床结果,受者移植前抗A抗体滴度为1∶8,抗B抗体滴度为1∶4,受者术后1、5、10年存活率分别为为100 %、96 %、69 %。

4.肺移植:

成人或儿童的ABO-ic肺移植也有成功的报道,但受者在移植前后抗体滴度的监测和处理以及移植后免疫抑制剂的调整是成功的保证因素[31,32,33]。对ABO-c肺移植来说,Demos等[34]分析2005至2014年度美国UNOS数据库成人肺移植的结果,此期间共有9615例成人肺移植,8941(93 %)例是ABO-i肺移植,674(7 %)例是ABO-c肺移植;2组相比较,患受者死亡率、慢性排斥反应发生率均无明显差异(P>0.33),但ABO-c组受者有较高的急性排斥反应发生率(P=0.023)。

综上所述,与ABO-c器官移植比较,ABO-ic器官移植的临床结果有如下特点:(1)移植器官和受者的存活率在ABO-ic移植要相对较低;(2)移植后排斥反应发生率在ABO-ic移植受者要相对较高;(3)如采用A2→B,A2→O,A2B→B的ABO-ic器官移植,其结果与ABO-c的结果没有明显差异;(4)如移植前采用了血浆置换或给予IVIG以降低受者体内抗A/B抗体滴度,移植后受者存活率没有明显差异,但并发症(如感染、出血等)在ABO-ic移植要相对较高;(5)婴幼儿的ABO-ic器官移植相对较易获得成功;(6)如进一步比较ABO-i与ABO-c结果,ABO-i心脏移植和ABO-i肺移植的临床结果相对更佳。

六、实施ABO-ic死亡供者器官移植时应考虑的其它因素

为增加供者器官来源,临床上越来越多地考虑使用扩大标准的供者(ECD)的器官[35,36]。ECD器官对缺血再灌注损伤的耐受减低,器官丢失的风险以及移植后排斥反应和其他并发症发生率都会增加;如这些ECD的危险因素同时存在时,将会进一步影响移植后的临床结果[36,37]。为进一步改善ABO-ic器官移植的临床结果,除了要考虑抗A/B抗体同A/B抗原的结合的因素外,还需考虑ECD器官的因素,特别是要考虑在实施ABO-ic器官移植前可以在一定程度上加以控制的缺血再灌注损伤及HLA不匹配的因素。其中任何一个因素都会激活机体的免疫系统而引起移植器官受损;在二者共存时会相互加重免疫系统对移植器官的损伤,进而引起移植器官很快丢失[21]。故在考虑实施ABO-ic器官移植时要尽量减少同ECD其他的危险因素同时的存在(如减少HLA不匹配的位点),尽量缩短缺血时间,减轻移植器官缺血再灌注损伤以帮助ABO-ic器官移植能成功的实施。

七、总结

ABO抗原配型是器官移植前需实施的重要步骤;只有在特殊情况下,如供者器官短缺而患者长时间内等不到ABO相同的供者器官,以及受者严重的器官衰竭而急需器官移植时才实施ABO相容或ABO不相容的器官移植。供者器官不表达或只表达相对少的A/B抗原,以及受者体内相对较低的抗A/B的IgG、IgM供者滴度是ABO不相容器官移植成功的前提。减轻器官的缺血再灌注损伤和减少HLA不匹配的程度有助于ABO不相容器官移植的成功实施。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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