探讨原发性纤毛运动不良症(PCD)的诊断及治疗策略。
1例37岁男性受者，幼时出现反复咳嗽、咳痰，伴活动后气促，病情进行性发展，住院次数≥6次/年，呼吸困难指数评分(MRC)2～3级，经辅助检查及多学科会诊讨论，诊断为原发性纤毛运动不良症，内科治疗无效接受双肺移植术。检索相关国内外文献，对PCD的病因、发病机制、临床表现及影像学特征、诊断及治疗进行探讨及分析。
PCD是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于纤毛结构和/或功能发育异常，临床表现多为慢性鼻窦炎、支气管扩张、中耳炎和不孕不育，影像学检查可见全内脏左右转位、右位心，并可见弥漫性囊柱状支气管扩张感染，伴有支气管管壁增厚。诊断取决于临床表现、糖精试验、鼻腔一氧化氮试验、高速视频显微镜分析、透射电镜、基因检测和免疫荧光。本例PCD受者接受双肺移植术后运动耐量及生活质量明显提高。
肺移植是终末期PCD唯一且有效的治疗手段，既能挽救生命，又能提高生活质量。
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PCD是一种罕见的遗传异质性疾病，由多种基因突变引起，在胚胎时期就出现运动纤毛结构和功能障碍，主要影响呼吸系统及生殖系统。呼吸系统受累从幼儿早期开始，表现为反复咳嗽、咳黄脓性痰、慢性鼻窦炎、支气管扩张、中耳炎等多种临床症状，成年后发现不孕不育[1]。大约有50 %的患者存在内脏完全逆位。当合并支气管扩张和慢性鼻窦炎时，与PCD相关的内脏倒位表现为Kartagener综合征[2]，属于PCD的一种亚型。目前还没有恢复此类罕见病呼吸系统纤毛功能的治疗方法，但终末期PCD患者可以通过肺移植手术治疗。对于肺移植治疗PCD，国内报道病例较少，国外文献报道多为个案报道，多描述肺移植手术过程所遇到的挑战。本文结合目前国内外PCD相关文献报道广州医科大学第一附属医院收治的1例PCD受者行双肺移植的情况。
受者，男，37岁，因反复咳嗽、咳痰20余年，加重伴气促2个月于2018年7月收治于广州医科大学第一附属医院呼吸内科。受者于幼时起感冒受凉后反复出现咳嗽、咳大量黄脓痰，不易咳出，多次于当地医院行抗感染治疗。2018年初咳嗽、咳痰加重，外院诊断为"自发性气胸、支气管扩张伴感染、右位心并全内脏反转"，予以内科治疗效果欠佳，后呼吸困难进行性加重，需要24 h持续氧疗，只能室内活动。病程中曾2次出现"自发性气胸"。已婚未育，有慢性鼻窦炎病史，否认吸烟嗜酒史，无家族史及特殊个人史。
入院检查：体温36.5℃，脉搏109次/min，呼吸25次/min，血压117/80 mmHg。神志清楚，呼吸稍促，无杵状指，全身浅表淋巴结未触及肿大；呼吸节律两侧对称，触诊语颤减弱，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音弱，可闻及湿罗音，内脏反位，心尖搏动点位于第五肋骨右锁骨中线内0.5 cm处，搏动范围正常，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部触诊无异常，有杵状指。血气分析提示II型呼吸衰竭。深部痰培养结果，多次为铜绿假单胞菌。术前因严重呼吸衰竭，无法完成肺功能检测。胸部CT检查提示：全内脏倒置，两肺多发支气管扩张并感染；肺气肿，两肺多发肺大泡。鼻窦CT平扫：双侧上颌窦、筛窦、右侧额窦全组副鼻窦炎。心脏彩超：射血分数77 %，镜像右位心，右心增大，三尖瓣反流(轻度)，肺动脉高压(中～重度)，三尖瓣反流面积4.4 cm2，估测肺动脉收缩压74 mmHg。肝胆脾胰彩色超声检查提示：内脏转位，余未见异常。入院诊断为Kartagener综合征可疑。行鼻腔纤毛糖精试验>30 min；支气管黏膜电镜检查：支气管黏膜组织，局部可见鳞状上皮化生，偶见支气管柱状上皮，黏膜上皮部分脱落，部分未脱落上皮表面可见少量微绒毛，上皮下黏膜间质可见淋巴细胞、单核细胞浸润，符合炎症性改变，经多次病理切片镜下未见纤毛组织(图2)。
特定单基因检测可测到杂合突变基因DNAAF5 7p22.3。经我院多学科会诊，结合病史及多种检测结果，明确诊断为Kartagener综合征。
入院后给予针对Kartagener综合征的内科治疗，包括积极抗感染、加强痰液引流、雾化吸入治疗等措施，感染症状时轻时重，但呼吸衰竭无法纠正，生活质量极差。征得受者及其家属同意后，纳入肺移植术前等待名单。于2018年8月31行双肺移植术，术中采用体外膜氧合(ECMO)，探查胸腔脏器转位呈"镜面"状，胸腔可见广泛致密粘连，双肺表面凹凸不平，可见肺大泡，未见碳尘。术中出血2 900 ml，手术经历9 h，术后第5天受者撤除ECMO、第9天拔除气管插管，第40天康复出院。出院后定期门诊随访，一般情况可，活动耐量如同正常人。术后半年肺功能各项指标基本在正常范围，术后1年胸部CT提示双肺结构正常(图3)。
分别以"肺移植"和"原发性纤毛运动不良症"、"肺移植"和"Kartagener综合征"、("Ciliary Motility Disorders"，"Kartagener Syndrome"，"Lung Transplantation")为主题词，在万方、中国知网、维普以及外文数据库Pubmed上进行检索，时间截至2019年6月，共检索出中文文献5篇，其中肯定了肺移植作为治疗终末期Kartagener综合征的有效方式有2篇[3,4]，其余3篇涉及手术麻醉方式、术后护理及影像学特点，均为病例报告[5,6,7]。共检索出英文文献20篇提及肺移植可以治疗原发性纤毛不动症，但仅有14篇属于肺移植治疗原发性纤毛不动症，其中4篇描述同一受者(表1)。
肺移植治疗PCD相关文献检索总结
肺移植治疗PCD相关文献检索总结
| 编号 | 研究作者 | 年份 | 性别 | 年龄 | 临床特点 | 手术方式 | 存活时间 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Tkebuchava等[8] | 1996 | 女 | 6岁 | 反复肺炎，支气管扩张，内脏倒置 | 双肺移植术 | >10年 |
| 2 | Rábago等[9] | 1996 | 男 | 49岁 | 反复肺炎，鼻窦炎 | 心肺联合移植 | - |
| 3 | Lama Martínez等[10] | 2000 | 女 | 15岁 | 支气管扩张，内脏完全倒置，上颌窦炎 | 双肺移植术 | >2年 |
| 4 | Date等[11,12,13,14] | 2000 | 女 | 24岁 | 反复肺炎，支气管扩张，右心衰竭 | 亲属活体大肺叶移植术 | >20年 |
| 5 | Couetil等[15] | 2001 | 男 | 30岁 | 支气管扩张，呼吸衰竭 | 供者左肺右胸腔移植术 | >7年 |
| 6 | Schertler等[16] | 2007 | 男 | 59岁 | 支气管扩张，全内脏倒位，呼吸衰竭 | 双肺移植术 | - |
| 7 | Garcha等[17] | 2011 | 女 | 46岁 | 支气管扩张，严重脊柱侧弯，呼吸衰竭 | 双肺移植术 | 2.5年 |
| 8 | Sidney Filho等[18] | 2012 | 女 | 36岁 | 支气管扩张，呼吸衰竭 | 左中叶切除，右舌叶切除(26岁)；双肺移植术 | - |
| 9 | Brioude等[19] | 2013 | 男 | 52岁 | 支气管扩张，内脏倒位，呼吸衰竭 | 双肺移植术 | 2年 |
| 10 | Teeter等[20] | 2016 | 女 | 53岁 | 支气管扩张，鼻窦炎，鼻窦内翻，听力障碍 | 双肺移植术 | - |
PCD的特征是纤毛摆动异常，其发病率约1∶10 000～40 000[22]。该疾病的基因主要控制人体纤毛的构建及功能，当该基因突变后，由于纤毛不能有效工作、运输障碍，含有纤毛的组织及器官(鼻腔、肺、子宫、输卵管等)的功能发生障碍[1]。DNAI1是首个被发现的PCD的致病基因，其后导致PCD发病的基因被不断发现，目前报道的已经超过40个突变基因[23]，其中DNAAF5为新近发现致病基因，其致病作用相对较强。任何涉及到纤毛组成蛋白的基因突变都可导致纤毛结构和功能的障碍。本例受者通过基因检测发现：DNAAF5中7p22.3基因片段发生了突变。DNAAF5别名为CILD18或HEATR2，有13个外显子，其编码的蛋白含855个氨基酸。HEATR2不是纤毛和鞭毛中的结构蛋白，存在细胞质当中，在动力蛋白组的预组装中起作用[24]。正是由于该基因突变，HEATR2在细胞质中的水平降低，导致纤毛外动蛋白臂缺失，鞭毛搏动频率降低，细胞速度减慢[24]。
PCD患者通常婴幼儿时期发病，需要长时间吸氧治疗，这一特征可以作为与其它支气管扩张性疾病鉴别的标志[25]。呼吸道黏膜纤毛功能损伤后纤毛运动清除功能障碍，导致呼吸道反复感染。上呼吸道感染呈现出慢性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉等表现，同时可能伴有慢性中耳炎、中耳积液等导致听力丧失或语言困难；下呼吸道表现出反复喘息、长期慢性湿咳，反复支气管炎，甚至肺不张[1]。生殖系统方面男性不育、女性生育能力下降。美国胸科协会(ATS)临床实践指南提出PCD患者的4个主要特征：(1)每日或全年发生湿性咳嗽；(2)每日或全年发生鼻塞鼻窦炎；(3)新生儿呼吸窘迫，常需要吸氧治疗，持续数日或数周；(4)内脏反位[26]。胸部影像学方面，PCD患者可呈现肺过度膨胀，CT显示支气管管壁增厚，节段性或囊性支气管扩张，部分可见液平面。约50 %～75 %的儿童和几乎所有成人PCD患者有支气管扩张症，大多位于肺中叶、舌段和基底段[25]。追朔并回顾本例受者的病史，全部符合上述4条特征，完全符合PCD分类中Kartagener亚型综合征的表现。
对于PCD，现今没有单一的诊断金标准，且由于各地区的经济情况不同，每个地区的诊断程序均有差异[27]。简单的检查技术主要包括糖精试验和鼻腔一氧化氮试验；复杂检查技术主要包括高速视频显微镜分析、透射电镜、基因检测和免疫荧光检测。后者一般比较昂贵。我国对于这类遗传性疾病的认识较少，作为罕见病的一种，患者无内脏转位等特征性临床表现等情况下，诊断困难是导致儿童PCD患者死亡率增加的因素之一。在国外，PCD儿童的中位诊断时间是5.3年[22]。过去数十年，PCD依靠超微纤毛结构的缺损来确诊，但后来发现30 %左右的PCD患者纤毛结构正常[26]。2018年ATS提出了新的诊断标准，但仍存在不能明确诊断的病例，ATS指出：任何单一模式的诊断都缺乏敏感性及特异性[26]。
针对PCD患者纤毛功能障碍，目前缺乏有效治疗手段[23]，早期诊断对疾病的预后具有重要意义。早期PCD治疗的主要内容包括气道分泌物的清除、预防和控制肺部感染，以及消除导致炎症的诱因，包括被动吸烟、防止有害粉尘吸入等。基因治疗目前在探索之中。大多数PCD患者由于反复感染、病情无法逆转，需要行肺移植手术治疗。随着肺移植技术和术后管理的进步，肺移植已经成为终末期肺疾病唯一而有效的治疗手段。2016年，Hayes等[28]分析了肺移植治疗PCD和Kartagener综合征的效果，结果显示：PCD受者与IPF、CF和COPD受者接受肺移植治疗的总体存活率无差异。终末期PCD患者可接受亲属活体肺叶移植、器官捐献双肺移植、心肺联合移植等不同手术方式。国外研究显示：肺移植是治疗终末期PCD唯一有效的治疗手段。但是，对于接受肺移植的PCD受者来说，术后管理困难，术后康复相对缓慢。主要原因在于：纤毛运动能力有缺陷，移植术后大量气道分泌物潴留，加之移植肺处于失神经支配的状态。因此，术后的气道管理是成功的关键手段之一。气道管理包括气道湿化、雾化吸入、机械辅助排痰、加强气道吸痰及引流措施[21]。本例受者术后早期采取多种排痰措施，移植术后逐渐康复。
PCD属于罕见病，全身多个脏器均受累，但肺部受累最严重：患者因肺部感染损害肺功能、最终死于呼吸衰竭。本文通过回顾总结近年来国内外对于PCD的临床分析及接受肺移植的效果观察，总结如下：针对PCD，临床应该通过多种检测手段提高诊断率，如内科治疗无效，尽快寻求肺移植。
所有作者均声明不存在利益冲突
