探讨肾移植术后继发性肾上腺皮质功能不全(SACI)的临床特点及诊治方法。
回顾性分析2018年3月至2019年11月陆军军医大学新桥医院收治的肾移植术后初步诊断继发性肾上腺皮质功能不全的12例受者临床资料(观察组)，同时随机数字法选取同期住院复查10例健康受者作为对照组，比较两组的一般资料及清晨皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)和醛固酮水平。
观察组男性8例，女性4例，年龄为(43.67±8.81)岁；发生SACI时间在移植后30 d内6例(50.0%)，移植后30～90 d内3例(25.0%)；心脏死亡器官捐献(DCD)供肾9例(75.0%)，二次肾移植3例(25.0%)，口服免疫抑制剂方案均采用小剂量激素为基础的三联或四联方案；观察组平均eGFR为(54.08±20.03) ml/min。例1发生肾上腺危象，例4仅有乏力症状，其余受者均无主观不适症状；12例均存在顽固高钾血症及低钠血症；所有受者上午8点血浆皮质醇水平均低于正常值，为(62.24±24.16) mmol/L；上午8点血浆ACTH的测定发现7例(58.33%)低于正常值，其余5例略高于正常值下限。观察组上午8点血浆皮质醇平均水平低于对照组(141.34±26.28) nmol/L，差异有统计学意义(t＝-7.349，P<0.001)；观察组上午8点ACTH水平为(1.08±0.515) pmol/L，低于对照组(2.53±1.06) pmol/L，差异有统计学意义(t＝-4.178，P<0.001)；两组醛固酮立、卧位水平均正常，均值差异没有统计学意义。在静脉给予氢化可的松治疗后所有受者获得满意疗效。
应警惕肾移植受者术后SACI，血清钾和钠的水平可能是SACI的预测指标。
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目前几乎所有肾移植受者均需要长期应用糖皮质激素(GC)，它可通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA-axis)，导致继发性肾上腺功能不全(SACI)，由于症状隐匿、缺乏特异性，容易漏诊误诊，特别是在应激状态下如果发现处理不及时甚至可能造成受者死亡的严重后果，需要移植医生加以重视。本文通过对本中心诊治的12例临床病例分析及与10例健康受者临床资料比较，介绍肾移植术后并发肾上腺功能不全的临床特点及诊治方法。
收集2018年3月至2019年11月，在陆军军医大学新桥医院住院的初步诊断SACI的肾移植受者12例(观察组)和同期住院复查10例健康受者(对照组)的病历资料。本研究获得陆军军医大学新桥医院伦理委员会批准[伦理审批号：(2019)临审第(31)号]，所有受者均签署知情同意书。
病案资料完整齐全；术前影像学检查证实无垂体、下丘脑、肾上腺病变，甲状腺功能正常；住院期间发生不明原因的顽固高钾血症及低钠血症。清晨8点测血浆皮质醇<128 nmol/L(正常值为128～535.7 nmol/L)；静脉滴注氢化可的松可迅速逆转电解质异常，缓解临床症状。
顽固性高钾血症定义为：在未使用利尿剂的情况下尿量>2 000 ml/d，估算的肾小球滤过率(eGFR)高于15 ml/min，无需透析治疗，在正常饮食且未使用含钾药物或者任何可能引起高血钾的药物，如：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、卡维地洛片、复方磺胺甲恶唑分散片等(免疫抑制剂未新近更换品种或调整剂量)情况下，自发现高钾血症起24 h内通过反复静脉应用高糖胰岛素、袢利尿剂等常规降低血钾治疗后，血钾水平持续高于正常，且有进行性升高趋势。
顽固低钠血症定义为：受者尿量正常，无明显水潴留，正常饮食且无呕吐、腹泻等消化道症状或疾病，未使用任何可能引起低血钠的药物，如：利尿剂、安妥明等情况下，自检验发现低钠血症起24 h内通过反复(3次以上)静脉滴注配置浓钠(质量分数为3%氯化钠注射液，由0.9%氯化钠注射液100 ml加10%氯化钠注射液30 ml配置)补给治疗后，血钠水平持续低于正常，无好转趋势。
病案资料完整齐全；术前影像学检查证实无垂体、下丘脑、肾上腺病变，甲状腺功能正常；无不适主诉入院复查受者，移植肾功能稳定，无感染、排斥或电解质异常等临床表现。
观察组受者从性别、年龄、体重指数(BMI)，供肾来源、原发病、术后时间及血糖、血电解质、早8点血浆皮质醇，ACTH、立卧位醛固酮水平等方面收集资料进行回顾性分析。比较观察组和健康对照组受者早8点血浆皮质醇、ACTH和立卧位醛固酮水平。
采用SPSS 25.0软件包进行统数据处理。分组统计值用(Mean±SD)或M(Q1，Q3)表示，离散变量采用χ2检验，连续性变量符合正态分布则采用两个独立样本t检验，否则采用非参数秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
观察组12例受者男性8例，女性4例，年龄为(43.67±8.81)岁；移植后30 d内6例(50.0%)，移植后30～90 d内3例(25.0%)；所有受者均有高血压病史，其中第7例为原发性高血压，其余为肾性高血压，肾移植术后均有不同程度缓解，5例无需降压药治疗，其余7例口服降压药方案中均无ACEI或ARB。所有受者术后早期激素应用均采用静脉滴注甲泼尼龙(500 mg/d×3 d)转为口服泼尼松(30 mg/d)，再以5 mg/周的速度逐渐减量至维持剂量(5 mg/d)的标准方案；初诊SACI时eGFR为(54.08±20.03)ml/min。与对照组一般资料比较见表1。
继发性肾上腺皮质功能不全组和对照组肾移植受者一般资料比较(Mean±SD)
继发性肾上腺皮质功能不全组和对照组肾移植受者一般资料比较(Mean±SD)
| 分组 | 例数 | 性别(例) | 年龄(岁) | BMI(kg/m2) | 供肾来源(例) | 移植次数(例) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | DCD | LD | 首次 | 二次 | ||||
| 观察组 | 12 | 8 | 4 | 43.67±8.81 | 21.80±1.80 | 9 | 3 | 9 | 3 |
| 对照组 | 10 | 7 | 3 | 41.8±11.11 | 22.07±2.25 | 8 | 2 | 8 | 2 |
| 统计值 | χ2＝0.028 | t＝-0.440 | t＝-0.313 | χ2 ＝0.078 | χ2＝0.078 | ||||
| P值 | 1.000 | 0.665 | 0.757 | 1.000 | 1.000 | ||||
| 分组 | 例数 | 等待透析时间(月) | 移植后时间[d，M(Q1，Q3)] | DGF(例) | 原发病(例) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 无 | 有 | 肾小球肾炎 | 多囊肾 | IgA肾病 | 不详 | ||||
| 观察组 | 12 | 16.75±10.24 | 31(18.5，128.8) | 9 | 3 | 7 | 1 | 2 | 2 |
| 对照组 | 10 | 16.00±9.49 | 77(31.5，243.0) | 7 | 3 | 6 | 0 | 1 | 3 |
| 统计值 | t＝0.177 | U＝46.50 | χ2＝0.069 | χ2＝1.549 | |||||
| P值 | 0.861 | 0.373 | 1.000 | 1.000 | |||||
| 分组 | 例数 | 高血压(例) | 糖尿病(例) | 免疫抑制方案(例) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 肾性高血压 | 原发性高血压 | 无 | 有 | Tac＋MMF＋P | FK＋MMF＋SRL＋P | CsA＋MMF＋P | ||
| 观察组 | 12 | 11 | 1 | 11 | 1 | 9 | 1 | 2 |
| 对照组 | 10 | 9 | 1 | 9 | 1 | 7 | 2 | 1 |
| 统计值 | χ2＝0.018 | χ2＝0.018 | χ2＝0.910 | |||||
| P值 | 1.000 | 1.000 | 0.821 | |||||
注：BMI为体重指数；DCD为死亡后器官捐献；LD为活体供肾；DGF为移植肾功能延迟恢复；IgA为免疫球蛋白A；Tac为他克莫司；MMF为吗替麦考酚酯；SRL为西罗莫司；CsA为环孢素A；P为糖皮质激素
例1受者于术后14 d发生肺部结核感染，49 d合并发生手术切口感染，同时出现急性排斥反应(AR)，病情危重；例4受者从术后第6天起连续漏服3 d泼尼松片，出现亚临床型排斥反应；例7受者术后13 d移植肾功能延迟恢复，临床诊断急性排斥反应，给予甲泼尼龙(MP)冲击治疗后，AR逆转，移植肾功能恢复中；例9受者因肺部感染入院，治疗缓解后出现急性排斥反应，给予MP冲击治疗，AR逆转，移植肾功能恢复；例11和例12受者均临床诊断为卡氏肺囊虫肺炎，复方磺胺甲恶唑分散片＋MP治疗，肺炎治愈。
例1受者表现出神经系统以及消化系统症状，包括神情淡漠、嗜睡继而烦躁、谵妄、昏迷以及纳差、恶心，例4受者仅有乏力症状，其余受者均无主观不适症状；血电解质的检测发现12例受者均存在顽固高钾血症及低钠血症。只有例1受者出现低血糖。上午8点血浆皮质醇的测定，所有受者均低于正常值；上午8点血浆ACTH的测定发现：7例(58.33%)低于正常值，其余5例正常，为(1.08±0.515)pmol/L(我院检验正常值为1.1～13.3 pmol/L)；除第1例受者未测定血浆醛固酮水平，其余受者测得立卧位醛固酮水平均在正常范围(表2)。所有受者血液检测甲状腺功能均正常。除例1未行影像学检查，其余受者疑诊时行头颅及腹部CT检查证实无下丘脑、垂体或肾上腺病变。
观察组肾移植受者发生继发性肾上腺皮质功能不全的相关实验室检查
观察组肾移植受者发生继发性肾上腺皮质功能不全的相关实验室检查
| 序号 | 血电解质 | 空腹血糖 | 上午8∶00皮质醇(nmol/L) | 醛固酮(μg/L) | 上午8∶00促肾上腺皮质激素(pmol/L) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 高钾血症 | 低钠血症 | 卧位 | 立位 | ||||
| 1 | ＋ | ＋ | 低 | 11.5 | NA | NA | 0.7 |
| 2 | ＋ | ＋ | 正常 | 72.2 | 2.5 | 11.7 | 1.2 |
| 3 | ＋ | ＋ | 正常 | 49.1 | 4.1 | 6.9 | 0.8 |
| 4 | ＋ | ＋ | 正常 | 55.8 | 4.4 | 12.9 | 1.0 |
| 5 | ＋ | ＋ | 正常 | 89.5 | 1.2 | 7.5 | 1.7 |
| 6 | ＋ | ＋ | 正常 | 37.6 | 1.7 | 8.5 | 0.9 |
| 7 | ＋ | ＋ | 正常 | 66.3 | 2.5 | 5.7 | 0.4 |
| 8 | ＋ | ＋ | 正常 | 74.7 | 3.2 | 13.8 | 0.4 |
| 9 | ＋ | ＋ | 正常 | 92.8 | 3.9 | 13.9 | 1.0 |
| 10 | ＋ | ＋ | 正常 | 50.6 | 4.2 | 10.5 | 1.6 |
| 11 | ＋ | ＋ | 正常 | 92.0 | 4.1 | 12.6 | 1.2 |
| 12 | ＋ | ＋ | 正常 | 54.8 | 2.8 | 11.4 | 2.4 |
注：NA为缺乏资料或数据
在激素水平方面与对照组相比，观察组晨8点血浆皮质醇、ACTH平均水平均低于对照组；两组立卧位醛固酮水平差异无统计学意义。(表3、表4)
继发性肾上腺皮质功能不全和对照组肾移植受者皮质醇水平比较(Mean±SD)
继发性肾上腺皮质功能不全和对照组肾移植受者皮质醇水平比较(Mean±SD)
| 分组 | 例数 | 上午8∶00皮质醇(nmol/L) | 上午8∶00促肾上腺皮质激素(pmol/L) |
|---|---|---|---|
| 观察组 | 12 | 62.24±24.16 | 1.08±0.515 |
| 对照组 | 10 | 141.34±26.28 | 2.53±1.06 |
| t值 | -7.349 | -4.178 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 |
继发性肾上腺皮质功能不全和对照组肾移植受者立卧位醛固酮水平比较(Mean±SD)
继发性肾上腺皮质功能不全和对照组肾移植受者立卧位醛固酮水平比较(Mean±SD)
| 分组 | 例数 | 卧位醛固酮(μg/L) | 立位醛固酮(μg/L) |
|---|---|---|---|
| 观察组 | 11 | 3.21±1.09 | 10.14±3.01 |
| 对照组 | 10 | 2.90±1.00 | 9.93±3.04 |
| t值 | 0.674 | 0.156 | |
| P值 | 0.509 | 0.878 |
例1受者临床诊断为肾上腺危象，立即给予吸氧、持续心电监护，同时给予氢化可的松600 mg/d(2次/d)静脉滴注，逐日100 mg递减，连续3 d后，改口服泼尼松30 mg/d。用药次日临床症状迅速消失，病情稳定。口服泼尼松用量以每周5 mg速度递减，维持量为5 mg/d；其余11例受者首发临床表现均为顽固高钾及低钠，排除移植肾功能损害、药物、饮食等影响因素后，行激素水平检测确定皮质醇低于正常水平，ACTH低或接近正常低值，而醛固酮正常时初步诊断SACI，即给予氢化可的松300 mg静脉滴注1次后当日复查电解质，如电解质紊乱纠正即停用静脉GC补给，如未能纠正则再给予氢化可的松300 mg滴注1次(24 h内)，次晨口服泼尼松改为30 mg/d，再以每周5 mg速度递减，至维持量5 mg/d。所有受者门诊随访至今病情稳定，未发生电解质紊乱。
正常情况下，肾上腺皮质激素的分泌是受下丘脑-垂体前叶-肾上腺轴神经体液负反馈调节的，GC的使用时间超过2～3周，使用剂量大于生理剂量(泼尼松5 mg/d或氢化可的松20 mg/d)，即可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而使血液中ACTH分泌减少，导致肾上腺萎缩，如果GC治疗突然停止或减量，就可能出现SACI。SACI通常起病隐匿，主要表现为易疲劳、乏力等，在创伤、感染等应激状态时，肾上腺分泌相对不足即可出现急性肾上腺皮质功能减退，即肾上腺危象。在器官移植领域，GC是使用最为广泛的免疫抑制剂，由于移植后感染发生的风险显著增高，以及排斥反应等可能作为特有应激因素，每天5 mg泼尼松可能无法满足肾移植受者应激期间的生理需求，从而诱发SACI出现临床症状，甚至肾上腺危象。因此，提高认识，早期诊断及时治疗显得尤为重要。传统的肾上腺皮质功能不全的诊断方法主要是随机血清总皮质醇浓度测定和大剂量ACTH刺激试验，后者采用静推250 μg ACTH并测定血清皮质醇浓度最大增量的方式，衡量肾上腺对ACTH反应性[1]。但是这两项测试在危重患者中有明显的局限性，而且目前各国的诊断标准不一。目前针对肾移植受者群体SACI发病率研究甚少，Valentin等[2]在纳入了30例肾移植受者的小样本临床对照研究发现，SACI发病率达到了43%。由于漏诊、误诊率高，以及移植科医生的认识不足，肾移植受者SACI的发生率可能远高于现有数据。
本研究中的例1受者，在严重感染和急性排斥的双重打击下，出现了肾上腺危象的临床症状引起了我们的关注。值得注意的是，除了神经系统以及消化系统症状，顽固的高钾血症和低钠血症也是重要的临床线索。其余11例受者的首发临床表现都是难以纠正的低钠血症和高钾血症。低钠血症可能原因如下：(1)肾脏需要皮质醇来促进游离水的排泄，皮质醇缺乏可导致类似抗利尿激素分泌异常综合征的稀释性低钠血症[3]；(2)糖皮质激素还会对血管加压素(AVP)的释放产生负反馈效应[4,5]，导致血管加压素在糖皮质激素缺乏患者中的浓度升高，从而导致自由水排泄减少。高钾血症可能原因如下：(1)虽然醛固酮水平并无降低，但可能与醛固酮受体或受体后因素使醛固酮的生物学活性降低或消失有关；(2)皮质醇的生理功能有较弱的类醛固酮作用，SACI发生的时候，与之相关的排钾保钠功能消失，造成血钾升高[6]。但SACI在处于免疫抑制状态的肾移植受者中发生时是否更容易出现低钠血症和高钾血症有待更多临床观察，其具体机制也有待进一步研究。
在应用氢化可的松治疗后，考虑到维持泼尼松加量后可能带来的不良反应，而住院期间SACI发生可能与应激及大量GC应用后肾上腺功能相对不全有关，因此并未增加维持泼尼松剂量。对诱因不明的受者增加了临床随访的次数，并未发现SACI的再发。实际上，早就有学者研究并主张对存在GC导致的SACI的患者在应激情况下提前给予补充量的GC以预防危象的发生[7]，而也有学者建议常规对长期应用GC患者进行肾上腺功能检测[8]，但是仅用生化指标来作为临床预后的预测因子是否可靠仍存在争议[9,10]。怎样来精确判断受者需要的GC维持剂量仍然有待进一步研究。
因此我们建议：针对肾移植受者这一特殊人群应详细采集病史，细致查体，疑诊SACI时行肾上腺功能检测，评估危象发生风险；应仔细寻找顽固高钾、低钠的原因，因其很可能为SACI发生的预警信号，积极请内分泌科专科指导；在受者发生感染、排斥等并发症时应警惕SACI的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
