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• 原发性肝癌肝移植专题 •
复发性肝癌再次手术方式的选择：一项基于倾向评分匹配的研究
中华器官移植杂志, 2021,42(2) : 68-74. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20200615-00191
摘要
目的

本研究基于倾向评分匹配(PSM)比较挽救性肝移植(sLT)及再次肝切除(RR)的疗效，同时探讨影响复发性肝癌患者预后的危险因素。

方法

回顾分析2012年1月至2018年8月宁波大学附属李惠利医院124例肝癌切除术后肝内复发再手术的患者，按照再次所行手术方式的不同，分成sLT组(46例)和RR组(78例)，通过1∶1倾向评分匹配(PSM)，筛选出34例患者用于数据分析，比较匹配前后两组的临床基本资料、总生存期(OS)及无瘤生存期(DFS)来探讨两种手术方式的优劣以及影响患者预后的因素。

结果

匹配前sLT组的术前血清总胆红素、多发肿瘤的比例、术前行经导管动脉化疗栓塞术(TACE)的比例及符合米兰标准的比例均要高于RR组(P<0.05)，最大肿瘤直径sLT组要小于RR组(P<0.05)；手术时间、术中出血量、微血管侵犯(MVI)阳性率及术后ClavienⅢ级以上的并发症的比例均要高于RR组(P<0.05)。匹配后sLT组的手术时间、术中出血量、术后并发症ClavienⅢ以上的比例均高于RR组(P<0.05)；sLT组的1、3、5年OS与RR组相比差异无统计学意义(P>0.05)，sLT组的1、3、5年DFS与RR组相比较优(P<0.05)；甲胎蛋白(AFP)≥100 μg/L是OS的独立危险因素，手术方式、AFP≥100 μg/L是DFS的独立危险因素。

结论

sLT组术前病情更重，手术时间、术中出血量及术后严重并发症率高于RR组；sLT组较RR组可取得更长的DFS，但对OS来说，两组之间差异无统计学意义。

引用本文: 丁振杰, 骆华刚, 杨勇, 等.  复发性肝癌再次手术方式的选择：一项基于倾向评分匹配的研究 [J] . 中华器官移植杂志, 2021, 42(2) : 68-74. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20200615-00191.
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肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在全世界恶性肿瘤发生率中位居前列，在中国恶性肿瘤死亡率中排名第三位[1]。肝移植能同时移除肿瘤和病变的肝脏组织，从而避免残余肝组织恶变的可能，被认为是治疗肝癌最有效的方式[2]。研究表明，原发性肝癌患者肝移植术后的存活率优于肝切除患者，无瘤生存率上更为明显[3,4,5]。中国是一个肝癌的高发国家，肝移植等待的受者数量庞大，受制于较低的心脑死亡患者器官捐献率，供肝资源紧缺，肝癌肝移植开展受到限制，同时肝移植费用巨大，目前大多数HCC患者仍将肝切除作为肝癌治疗的首选手段。

正因如此，2000年Majno提出挽救性肝移植(salvage liver transplantation, sLT)的办法来缓解肝移植供肝短缺的现状，sLT是指对肝癌患者首先实行肝切除，待肿瘤复发后再行肝移植[6]。sLT筛选出一批肝切除治疗效果较好的患者，节约了肝源，同时避免了因长时间等待导致肿瘤进展而失去移植机会[7]。对于复发性肝癌，目前根治性治疗的手段主要为sLT及再次肝切除(repeated resection, RR)[8]，首次发现的肝癌中肝移植的疗效是优于肝切除的[3,9]，但对于复发性肝癌的治疗，sLT的疗效目前尚不明确，相关研究较少。本研究基于1∶1倾向评分匹配(propensity score matching, PSM)比较sLT及RR的疗效，同时探讨影响复发性肝癌患者预后的因素，为复发性肝癌治疗的研究提供更多的信息。

资料与方法
一、一般资料

收集宁波大学附属李惠利医院2012年1月至2018年8月131例确诊为肝癌根治性切除术后复发并行RR或sLT患者的临床资料，随访过程中有7例失访，故排除在本研究对象之外，最终共有124例患者入组。根据手术方式的不同，将124例患者中78例行肝切除作为RR组，46例行肝移植作为sLT组。患者经再次手术治疗后，定期就诊复查。复发性肝癌患者的诊断参考《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[10]，影像学表现典型及肿瘤指标明显升高的患者则确诊为肝癌术后复发，影像学表现不典型且肿瘤指标升高不明显的患者，采取近期数次随访，观察占位是否在近期内明显增大，如近期内增大明显，也可诊断肝癌术后复发。收集患者人口学指标、是否合并病毒性肝炎、是否符合米兰标准、复发肿瘤最大直径、复发肿瘤个数、微血管侵犯(MVI)等基线资料以及生存分析资料。所有患者均通过随访来记录生存信息数据，随访采用门诊复查结合电话询问，随访时间截至2019年8月，中位随访时间为31个月。本研究经过本院伦理委员会审核同意，所收集的数据均获得患者知情同意。

二、纳入与排除标准

纳入标准：(1)肝癌根治性切除术后复发后行再次手术切除或肝移植患者；(2)年龄≥18岁；(3)首次及再次手术病理均为肝细胞肝癌；(4)无其他恶性肿瘤疾病史。排除标准：(1)混合性肝癌；(2)术前有肝外转移者；(3)非根治性切除或者未手术切除者；(4)多器官联合移植；(5)临床资料不完整。

三、手术方式及围手术期处理
1．挽救性肝移植组：

所有的肝癌复发患者再次复发后仍符合肝移植杭州标准[11]，患者体力状况及心理状况适合肝移植，所有的患者均经过多学科讨论后，加入中国肝移植注册中心(China Liver Transplant Registry, CLTR)肝移植等待名单，按评分高低来决定等待顺序，符合米兰标准肝癌起始评分为22分，每等待3个月增加2分，封顶为40分。不符合米兰标准者采用MELD评分，小于等于10分的每12个月评估一次，11～18分每3个月评估一次，19～24分每月评估一次，大于等于25分的每周评估一次。一旦HCC进展超越杭州标准，患者就会从等待名单中移除。部分患者移植前行桥接治疗，桥接治疗均采用经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)。

本研究中供者均为CLTR中登记的自愿捐献的心脏死亡器官捐献(donation after cardiac death, DCD)供者。肝移植手术均采用背驮式，无肝期不行门体转流。肝移植免疫移植方案采用低激素方案，激素仅在无肝期使用甲泼尼龙500 mg，术前2 h及术后第四天静脉分别给予巴利昔单抗20 mg，术后长期免疫抑制采用他克莫司联合吗替麦考酚的二联方案。术后1年内每个月复查1次，1年后每3个月复查1次，2年以上每半年复查1次，每次复查均监测甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)及行肝脏B型超声，每半年复查肝脏增强CT或者增强MRI。

2．再次肝切除组：

术前均通过增强CT或增强MRI来诊断及评估复发性肝癌，评估其切除后可获得阴性的切缘，每例患者均行三维重建及体积计算，剩余体积要求高于30%[10,12]。每例患者术前还采用吲哚菁绿滞留试验，15 min滞留率要求小于20%。手术切除均为开腹手术，无腹腔镜手术。术中一般采用超声定位确定切除线，尽可能选择解剖性肝切除。术中一般使用间歇性肝门阻断，肝实质分离采用超声刀或钳夹法。术后半年内每1个月复查，半年后每3个月复查1次，2年后6个月复查1次，每次复查均监测AFP及行肝脏B型超声，每半年复查肝脏增强CT或者增强MRI。

3．肝移植或再次切除术后复发后处理：

部分二次术后复发患者予酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗，其中大部分患者应用索拉菲尼，部分应用仑伐替尼、瑞戈菲尼或阿帕替尼，因病例数较少，未再做分组分析。应用酪氨酸激酶抑制剂超过4周者定义为使用靶向治疗，未应用酪氨酸激酶抑制剂或应用时间短于4周者定义为未使用酪氨酸激酶抑制剂。部分二次术后复发患者应用TACE、射频或再次手术切除，同样因为病例数较少，未再做分组分析。所有病例中无免疫治疗患者。

四、统计学处理

计量资料采用Mean±SD表示，两者比较采用独立样本T检验；计数资料采用个数(百分比)表示，两者比较采用Pearson卡方检验或Fisher确切概率法；进一步通过1∶1 PSM减少sLT组和RR组之间的异质性，筛选出两组数据。采用Kaplan-Meier法来估计无瘤生存期(disease-free survival, DFS)及总生存期(overall survival，OS)，单因素分析采用Log-rank检验，单因素分析P值<0.2者纳入COX比例风险模型进行多因素分析。所有统计分析均使用22.0版SPSS软件，匹配容差取0.1，P值<0.05表示有统计学意义。

结　果
一、匹配前患者的临床基线资料

共入组124例患者，年龄(56.0±10.1)岁，其中男性107例(86.3%)，女性17例(13.7%)。术前体重指数(BMI)(22.7±2.6) kg/m2，106例(85.5%)患者为HBV携带者，MELD评分为(10.2±5.4)分，AFP(3 019.3±16 792.4) μg/L，最大肿瘤直径(4.0±3.1) cm，77例(62.1%)患者符合米兰标准，有54例(43.9%)患者有术前TACE手术史，其余化验指标及肝功能指标详见表1。sLT组在Child评分为A级的比例要多余RR组、B级的比例要少于RR组，总胆红素水平要显著高于RR组[(45.1±53.6) μmol/L vs. (15.6±6.3) μmol/L，P<0.001]、多发肿瘤比例sLT组要显著高于RR组(64.4%比34.6%，P<0.001)、符合米兰标准例数sLT组要显著多于RR组(80.4%比51.3%，P<0.001)，术前TACE比例sLT组也要显著高于RR组(60.0%比34.6%，P＝0.006)，术后病理报告中MVI阳性比例sLT组要高于RR组(52.1%比28.28%，P＝0.008)，二次术后靶向治疗情况sLT组与RR组之间差异无统计学意义(21.7%比26.9%，P＝0.427)(表1)。

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表1

匹配前患者的临床基本资料[例(%)]

表1

匹配前患者的临床基本资料[例(%)]

影响因素总数RR组SLT组T或χ2值P值
例数1247846--
年龄(岁)56.0±10.157.0±11.254.2±7.61.5380.127
BMI(kg/m2)22.7±2.622.5±2.923.2±2.0-1.5310.128
白蛋白(g/L)39.8±6.140.5±4.938.6±7.71.6900.094
总胆红素(μmol/L)26.6±35.815.6±6.345.1±53.6-4.812<0.001
血红蛋白(g/L)135.5±21.8137.4±21.4132.3±22.51.2720.206
MELD评分10.2±5.5.49.7±5.211.1±5.7-1.3220.189
AFP数值(μg/L)3 019.3±16 792.44 588.6±21 050.8358.2±999.11.3600.176
最大肿瘤直径(cm)4.0±3.14.9±3.42.4±1.74.481<0.001
男性[例(%)]107(86.3)67(85.9)40(87.0)0.0270.868
无伴发基础疾病89(71.8)56(71.8)33(71.7)0.000>0.999
行TACE治疗54(49.3)27(34.6)27(60.0)7.4660.006
AFP≥100 μg/L44(35.5)29(37.2)15(32.6)0.2640.607
MVI阳性46(37.1)22(28.2)24(52.1)7.1240.008
肿瘤多发56(45.2)27(34.6)29(63.0)9.4420.002
符合米兰标准77(62.1)40(51.3)37(80.4)19.802<0.001
HBV感染106(85.5)65(83.3)41(89.1)0.7840.376
Child分级     
 A102(82.3)27(58.7)75(96.2)27.488<0.001
 B16(12.9)13(28.3)3(3.8)  
 C6(4.8)6(13.0)0  
术后靶向治疗31(41.9)21(26.9)10(21.7)0.6320.427

注：体重指数(BMI) ；终末期肝病模型(MELD)；甲胎蛋白(AFP)；经导管动脉化疗栓塞术(TACE) ；微血管侵犯(MVI) ；乙型肝炎病毒(HBV)

二、匹配前sLT组与RR组在术中情况、住院时间的比较

sLT组与RR组相比，在手术时间[(425.9±99.1) min比(201.8±74.3) min，P<0.001]、出血量[(2221.7±2055.0)比(474.9±569.2) ml，P<0.001]、术后住院时间[(20.2±9.3)d比(11.2±6.5)d，P<0.001]，均要显著增加。术后并发症Clavien系统分级，Ⅲ、Ⅳ级并发症比例，sLT要高于RR组(67.4%比15.4%，P<0.001)(表2)。

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表2

匹配前sLT组与RR组在术中情况及住院时间的比较(Mean±SD)

表2

匹配前sLT组与RR组在术中情况及住院时间的比较(Mean±SD)

影响因素总数RR组SLT组T或χ2值P值
例数1247846--
手术时长(min)284.9±137.3201.8±74.3425.9±99.1-14.305<0.001
术中出血量(ml)1122.9±1570.3474.9±569.22221.7±2055.0-7.079<0.001
术中输血量(ml)646.77±1325.0153.8±476.11482.6±1809.9-6.149<0.001
输血例数[例(%)]44(35.5)12(15.4)32(69.6)37.104<0.001
合并并发症[例(%)]   40.929<0.001
 Grade Ⅰ17(13.7)17(21.8)0  
 Grade Ⅱ64(51.6)49(62.8)15(32.6)  
 Grade Ⅲ38(30.6)12(15.4)26(56.5)  
 Grade Ⅳ5(4.0)05(10.9)  
术后住院时间(d)14.5±8.811.2±6.520.2±9.3-6.352<0.001
总住院时间(d)17.4±8.016.3±7.219.3±8.9-2.0940.038
三、匹配后患者的临床基本资料

通过1∶1 PSM减少患者之间基线的差异，匹配后共有34例患者用于数据分析。其中sLT组17例，RR组17例，34例患者年龄(53.6±9.7)岁，其中29位为男性(85.3%)，术前BMI指数(23.6±2.9)kg/m2，31例(91.2%)患者为HBV携带者，MELD评分为(8.4±2.6)分，AFP(909.3±3 857.0)μg/L，最大肿瘤直径(2.5±1.4)cm，26例(76.5%)患者符合米兰标准，有17例(50%)患者有术前TACE手术史，Child评分均为A级和B级、无评分为C级的患者，术后MVI阳性的共有12例，两组间均无显著性差异(表3)。

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表3

匹配后临床基本资料(Mean±SD)

表3

匹配后临床基本资料(Mean±SD)

影响因素总数RR组sLT组T或χ2值P值
例数341717--
年龄(岁)53.6±9.753.9±11.753.3±7.60.1900.850
BMI(kg/m2)23.6±2.923.5±3.623.6±2.1-1.220.904
白蛋白(g/L)41.4±6.140.5±6.442.5±5.90.9580.345
总胆红素(μmol/L)19.1±8.019.9±7.118.2±8.80.6070.547
血红蛋白(g/L)136.8±18.8133.4±18.9140.3±18.5-1.060.292
MELD评分8.4±2.68.5±3.08.1±2.30.3860.701
AFP数值(μg/L)909.3±3857.01605.4±5471.1213.2±555.61.0540.299
最大肿瘤直径(cm)2.5±1.42.6±1.02.4±1.70.3150.754
男性29(85.3)14(82.5)15(88.2)->0.999a
无伴发基础疾病24(70.6)10(58.8)14(82.4)2.2660.258
行TACE治疗17(50)6(35.3)11(64.7)2.9410.169
AFP≥100 μg/L9(26.5)4(23.5)5(29.4)-1*
MVI阳性12(35.3)5(29.4)7(41.2)0.5150.721
肿瘤多发16(47.1)7(41.2)9(52.9)0.4720.732
符合米兰标准26(76.5)13(76.5)13(76.5)->0.999a
HBV感染31(91.2)14(82.4)17(100)-0.227a
Child分级   ->0.999a
 A31(91.2)15(88.2)16(94.1)  
 B3(8.8)2(11.8)1(5.9)  
 C000  
复发后靶向治疗862-0.438*

注：体重指数(BMI) ；终末期肝病模型(MELD)；甲胎蛋白(AFP)；经导管动脉化疗栓塞术(TACE) ；微血管侵犯(MVI) ；乙型肝炎病毒(HBV)；aFisher确切概率法

四、匹配后sLT组与RR组在术中情况、住院时间的比较

匹配后sLT组与RR组相比，在手术时间[(408.2±70.3)比(190.0±74.6) min，P<0.001]、出血量[(1885.7±1498.8)比(288.2±343.9) ml，P<0.001]、术后住院时间[(19.6±9.2)比(10.3±7.9)天，P＝0.001]，仍然要显著增加。术后并发症Clavien系统分级，Ⅲ、Ⅳ级并发症比例，sLT仍高于RR组(53%比11.8%，P＝0.008)(表4)。

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表4

匹配后sLT组与RR组在术中情况、住院时间的比较(Mean±SD)

表4

匹配后sLT组与RR组在术中情况、住院时间的比较(Mean±SD)

影响因素总数(34例)RR组(17例)SLT组(17例)T或χ2值P
手术时长(min)299.1±131.8190.0±74.6408.2±70.3-8.778<0.001
术中出血量(ml)967.6±1079.1288.2±343.91885.7±1498.8-4.700<0.001
术中输血量(ml)405.9±663.247.1±194.0764.7±772.1-3.7160.038
术后住院时间(d)14.9±9.710.3±7.919.6±9.2-3.6430.001
总住院时间(d)17.3±9.117.1±9.417.7±9.2-0.2030.839
是否输血[例(%)]   15.070<0.001
 是13(38.2)1(5.9)12(70.6)  
合并并发症   -0.008a
 GRADE Ⅰ6(17.6)6(35.3)0(0)  
 GRADE Ⅱ17(50)9(52.9)8(47.1)  
 GRADE Ⅲ9(26.5)2(11.8)7(41.2)  
 GRADE Ⅳ2(5.9)0(0)2(11.8)  

注：无数据以"-"表示；aFisher确切概率法

五、匹配后sLT组与RR组DFS与OS比较

1，3，5年DFS，sLT组分别为100%、83.0%、83.0%，RR组为82.4%、41.4%、41.4%，两者之间差异有统计学意义(P＝0.011)。1，3，5年OS，sLT组分别为100%、100%、51.4%，RR组为93.8%、55.4%、55.4%，两者之间差异无统计学意义(P＝0.380)。

六、匹配后OS和DFS的单因素及多因素生存分析

匹配后单因素分析显示AFP≥100 μg/L是OS的影响因素，AFP<100 μg/L组的OS要好于AFP≥100 μg/L组；手术方式、AFP≥100 μg/L是DFS的影响因素，AFP<100 μg/L组及sLT组的DFS分别好于AFP≥100 μg/L组及RR组。多因素分析显示AFP≥100 μg/L是影响OS的独立危险因素；手术方式、AFP≥100 μg/L是影响DFS的独立危险因素(表5，表6)。

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表5

匹配后总生存期单因素及多因素分析

表5

匹配后总生存期单因素及多因素分析

影响因素单因素分析P值多因素分析P值OR95%CI
手术方式0.380---
术前TACE治疗0.567---
伴发基础疾病0.308---
AFP≥100 μg/L0.0190.0255.0871.222-21.183
肿瘤单发或多发0.1480.876--
MVI0.1050.110--
米兰标准0.281---
HBV0.652---
Child分级0.352---
最大肿瘤直    
径(cm)0.724---
MELD评分0.898---
性别0.742---
年龄≥60岁0.290---
BMI≥24 kg/m20.817---
白蛋白≥35 g/L0.297---
总胆红素>17.1 μmol/L0.1700.642--

注：微血管侵犯(MVI)；乙型肝炎病毒(HBV)；终末期肝病模型(MELD)；体重指数(BMI)；无数据以"-"表示

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表6

匹配后无瘤生存期单因素及多因素分析

表6

匹配后无瘤生存期单因素及多因素分析

影响因素单因素分析P值多因素分析P值OR95%CI
手术方式0.0110.00413.8882.362～81.668
术前TACE治疗0.0860.137--
伴发基础疾病0.755---
AFP≥100 μg/L0.0300.0038.7902.107～36.60
肿瘤单发或多发0.792---
MVI0.567---
米兰标准0.344---
HBV0.468---
Child分级0.877---
最大肿瘤直    
径(cm)0.784---
MELD评分0.614---
性别0.535---
年龄≥60岁0.270---
BMI≥24 kg/m20.258---
白蛋白≥35 g/L0.226---
总胆红素>17.1 μmol/L0.0850.137--

注：微血管侵犯(MVI)；乙型肝炎病毒(HBV)；终末期肝病模型(MELD)；体重指数(BMI)；无数据以"-"表示

讨　论

随着手术为基础的原发性肝癌的综合治疗在临床普及，在中国原发性肝癌的预后已经获得明显的改善，但是手术切除后的复发率仍较高，术后5年的复发率高达40%～70%[10]。对于复发性肝癌目前治疗手段主要有sLT、RR、TACE、射频消融、微波消融及局部酒精注射等方法，国内外学者对各种治疗手段进行比较，结果差异较大[13,14]。而大多数学者认为sLT和RR作为根治性治疗手段可以取得更好的远期治疗效果[15,16]。

肝癌患者大多合并有肝硬化，肝脏切除范围受限，术后易复发。肝移植整块切除含肿瘤的病肝，其疗效优于肝切除。但由于供肝资源短缺及移植费用巨大，肝切除仍是治疗肝癌的首选手段，其中只有很少一部分人能获得移植机会，sLT部分缓解了供肝短缺的局面。目前关于sLT的研究，大多数将sLT和直接肝移植(primary liver transplantation，PLT)进行比较，关于sLT和RR的比较的研究较少。sLT能否取得和PLT同样的效果，目前仍存在争议[17,18]。早期认为sLT与PLT相比手术难度和风险更高[19]，5年存活率更低，但近年来有学者认为sLT可获得和PLT相同的效果[20,21]。Ma等[16]对sLT与肝癌复发后再次切除进行了比较，采用倾向评分匹配的方法比较5年DFS和OS，sLT组均要高于RR组；Zhang等[22]发现sLT的DFS要优于RR或射频消融。我们此前研究发现，当AFP≥100 μg/L时，sLT可取得优于RR的疗效，当AFP≥100 μg/L时，sLT并未取得好于RR的疗效[23]；我们此次研究的结果发现sLT组的手术时间、术中出血量及术后严重并发症发生率均要大于RR组，而且sLT组的MVI阳性率更高，sLT组的DFS优于于RR组，但是sLT的OS并未优于RR。这可能与肝癌复发后靶向治疗、TACE、射频、再次手术或者其他抗肿瘤药物的应用有关，因为这些患者数量较少，所以未能行进一步分组研究，所以相比较于OS、DFS更能准确反映各个因素对预后的影响。

目前采用的sLT标准有米兰标准、杭州标准、UCSF标准等，有学者认为在米兰标准内，PLT和sLT两者的存活率没有显著性差异[24]。理论上讲，复发性肝癌和原发性肝癌相比具有异质性，复发性肝癌生物学行为更差，恶性程度更高，sLT是否采用和PLT一样的标准是值得商榷的。另一方面，越来越多的研究表明，术前AFP水平是肿瘤复发或转移的预测因子，杭州标准更是将AFP数值纳入移植标准[25,26,27]。我们的研究结果同样也显示了AFP≥100 μg/L是影响肿瘤OS及DFS的独立危险因素之一。

本研究还有很多局限性。首先这是一个单中心的回顾性研究存在选择偏倚；其次，本研究匹配后例数较少。总的来说，对于复发性肝癌来讲，sLT的疗效优于RR，但是手术风险高于RR。未来需要多中心、大样本的前瞻性研究来制定更好的sLT的入选标准，才能更加合理的选择复发性肝癌的治疗方式。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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