骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一组高度异质性、获得性造血干/祖细胞克隆性血液系统恶性肿瘤，临床表现以外周血全血细胞减少、骨髓一系或多系无效病态造血和急性白血病转化高风险为特征。高危MDS预后极差。目前，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是治愈高危MDS的有效手段，然而，移植后复发及移植相关死亡(transplant-related mortality，TRM)仍是严重限制allo-HSCT临床应用的重要并发症。因此，探索可降低复发率而同时不增高TRM的治疗策略是当今治疗MDS领域亟需解决的难题。

移植后复发是影响高危MDS患者生存的重要因素，如何有效地降低复发风险是临床医师为此类患者制定治疗方案时需考虑的首要问题^[1]。我们既往研究显示强化预处理方案可彻底清除肿瘤细胞，明显降低高危恶性血液病患者移植后复发率，改善生存^[2,3]。然而，关于高危MDS行强化预处理allo-HSCT的长期预后，目前国内外报道较少。研究显示，DNA异常甲基化参与MDS的发生及进展，故地西他滨作为一种去甲基化药物，在MDS治疗中得到较普遍的应用。接受地西他滨治疗的MDS中，40%患者的血液学指标逐渐改善。此外，地西他滨可明显增加表观遗传学沉默肿瘤相关抗原的表达，继而激活特异性T细胞免疫应答，故我们推测将地西他滨加入预处理方案，可能既可增强清除肿瘤细胞能力，同时又有潜在的免疫增强效应。本研究拟探讨地西他滨强化预处理对改善高危MDS移植后复发及预后的有效性。

有研究表明，移植前接受化学药物治疗或者去甲基化等桥接治疗措施，可明显改善MDS患者的长期预后；亦有研究显示移植前接受治疗与未治疗患者长期生存并无明显差别^[4,5]，故关于allo-HSCT前是否接受桥接治疗目前尚存在争议。本研究拟进一步探索移植前桥接治疗与移植后复发及预后的相关性。

近十年来，随着HLA配型及抗感染、抗GVHD等取得的巨大进步，高危MDS患者生存得到明显提高，然而，复发仍然是此类患者移植后主要并发症之一，2年DFS不足30%，严重限制allo-HSCT的临床应用^[10]。本研究从优化预处理方案及移植前治疗两个角度综合探寻降低高危MDS患者allo-HSCT后复发的有效策略，结果显示，与传统BUCY2方案相比，地西他滨强化预处理方案可显著降低高危MDS移植后复发率，同时并不增加TRM，改善患者预后。移植前治疗亦显著降低此类高危患者移植后复发率，生存明显获益。

预处理方案可显著降低移植前肿瘤负荷，在allo-HSCT过程中扮演着核心角色，但是对于高危MDS患者，最佳预处理方案仍存在争议。基于减少移植前肿瘤负荷是降低allo-HSCT后复发的重要策略之一，我们既往研究尝试通过增强预处理方案的强度以更彻底地消除患者体内残存白血病细胞，结果显示，无论是全相合还是单倍体移植，强化预处理均可显著降低高危髓系白血病的复发率，改善患者的预后^[2,3]。因此，我们试图将此鼓舞人心的研究思路运用于高危MDS。地西他滨是一种胞嘧啶核苷的类似物，研究显示，高剂量可通过抗代谢抑制细胞生长，而较低剂量可直接与处于S期的白血病细胞DNA结合，不可逆地抑制DNA甲基转移酶的活性；地西他滨的应用使约25%～50%高危MDS患者取得血液学改善，约10%～20%达到完全缓解，显著改善高危患者的生存^[11]。更重要的是，地西他滨还可以增强肿瘤相关抗原如黑色素瘤抗原(MAGE1)及癌症睾丸抗原、内源性逆转录病毒(ERA)的转录，增强肿瘤细胞的免疫原性，最终使这些肿瘤靶标对机体异种免疫反应更加敏感^[12]。Cruijsen等^[13]评估地西他滨、氟达拉滨联合全身放疗的预处理方案治疗高危MDS的疗效及安全性，结果显示移植后复发率27%，TRM 27%。Cao等^[14]采用地西他滨(20 mg·m^-2·d^-1，移植前5～9 d)联合白消安、环磷酰胺、氟达拉滨、阿糖胞苷的预处理方案治疗44例MDS，其中高危患者的2年总存活率达74%。但以上研究均缺乏同期对照。我们的研究结果显示3年累积复发率18.7%，3年总存活率及DFS分别为71.3%、65.3%，显著优于对照BUCY2组，故提示地西他滨强化BUCY2预处理方案是高危MDS一种理想的治疗选择。

BUCY2方案是MDS患者最常使用的经典预处理方案。本研究中使用BUCY2预处理的高危MDS患者总存活率稍优于既往报道^[15]。然而，接受BUCY2方案的患者TRM往往不尽人意，严重限制药物剂量的进一步增高。研究显示在人急性髓系白血病细胞中白消安、环磷酰胺联合地西他滨存在协同杀伤效应。这一协同效应可能与DNA损伤应答的激活、反应氧产物的产生增高、线粒体膜电位的下降、线粒体抗凋亡蛋白向细胞质的释放、蛋白酶依赖的程序性细胞死亡的启动等密切相关。此外，三药联用可导致DNMT1的染色质捕获及DNA损伤的增加^[16]。基于以上证据，我们更有理由认为地西他滨强化BUCY2预处理可显著降低高危MDS的复发率，改善此类患者的预后。

迄今为止，对于高危MDS患者allo-HSCT前是否接受桥接治疗，尚存在较大争议。研究发现，allo-HSCT前达到完全缓解可显著改善MDS的预后，对移植前桥接治疗显示较好反应的患者可从中获益。然而，化学药物治疗尤其是急性髓系白血病诱导化疗方案可能存在缓解率较低、长期骨髓抑制及严重器官毒性的风险，甚至可能使患者错失移植的最佳时机。鉴于地西他滨较传统诱导化学药物治疗具有良好的耐受性，其在MDS移植前桥接治疗中显示出明显的优势。Schroeder等^[17]比较165例高危MDS患者直接行移植与经诱导化学药物治疗或去甲基化等桥接治疗后行移植的预后，直接接受移植的患者显示出较好的生存趋势，但两组总存活率及DFS差异并无统计学意义。然而，对于有潜在供者的高肿瘤负荷患者，移植前即便达到部分缓解也可获益。对于进展期患者，研究显示，在allo-HSCT前应用去甲基化治疗可对预期寿命产生积极影响。据欧洲白血病网推荐，对于骨髓原始细胞>10%且适合allo-HSCT的MDS患者，应推荐使用移植前降细胞治疗^[18]。本研究结果显示，移植前接受治疗患者的复发率显著低于未治疗患者，TRM并未增加，3年总OS及DFS明显优于移植前未治疗患者。将移植前接受治疗的34例患者按照骨髓原始细胞比例中位数分为≤12.5%(17例)及>12.5%(17例)，两组患者移植后3年累积复发率为18.8%、21.4%(P＝0.859)，3年TRM为17.6%、23.5%(P＝0.588)，3年OS为70.6%、63.7%(P＝0.559)，3年DFS为64.7%、58.8%(P＝0.513)。故推测移植前治疗可能更好地降低骨髓原始细胞>12.5%的患者的肿瘤负荷，降低此类患者allo-HSCT后复发率，改善3年OS及DFS，基本达到与原始细胞≤12.5%患者类似的疗效。

综上所述，本研究从预处理方案及移植前治疗两个重要方面着手研究降低高危MDS移植复发的预防策略，结果提示地西他滨强化预处理allo-HSCT是高危MDS患者的一种安全、可行的治疗途径，同时，此类高危MDS患者可显著获益于移植前治疗。但是，本研究仍有一些局限性，例如，属于回顾性研究，且样本量不大和不可避免的选择偏倚，目前尚无法开展亚组分析最佳的桥接治疗方案。因此，需要大样本的前瞻性随机对照临床研究进一步验证该结论。