分析成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病(ALL)移植后复发的影响因素。
总结南方医科大学南方医院血液科2016年至2018年期间，接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的成人费城染色体阴性ALL患者移植前后临床资料，进行回顾性分析。65例费城染色体阴性成人ALL接受首次allo-HSCT的患者，男性37例，女性28例，年龄14～58岁，中位年龄25岁。
中位随访27个月，2年的总存活(OS)率为78.8%(95%CI 67.8%～89.8%)，2年的无复发生存(RFS)率为70.7%(95%CI 58.2%～83.2%)；移植前化学药物治疗3～7疗程(中位数4疗程)，培门冬酶中位剂量为3剂(2 000 IU/m2，每次1剂)。多因素分析发现，强化培门冬酶组(移植前化疗方案中培门冬酶剂量≥4剂)是移植后复发的保护性因素(HR＝4.067，P＝0.046)，高危染色体核型是移植后复发的高危因素(HR＝0.193，P＝0.009)。生存分析显示，强化培门冬酶组(32例)2年RFS显著高于对照组(33例)(90.0%，95%CI 79.2%～100%和56.9%，95%CI 39.1%～74.7%，P＝0.010)；两组间OS差异无统计学意义(90.6%，95%CI 80.4%～100%和72.1%，95%CI 56.6%～87.6%，P＝0.079)。
强化培门冬酶的化疗方案可显著降低成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病移植后的复发，提高无复发生存。
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目前，儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗取得了显著进步，长期存活率达80%～90%，而成人ALL总生存仍远低于儿童[1,2,3]。研究认为，成人与儿童ALL治疗效果的差异主要与两者的生物学背景和治疗方案的不同相关，一方面，成人ALL中，费城染色体阳性等遗传学高危亚型显著高于儿童；另一方面，传统成人化疗方案与强化抗代谢的儿童样化疗方案有显著差异。近年研究发现，采用强化门冬酰胺酶的儿童样化疗方案可显著改善青少年和年轻成人ALL治疗效果[4,5]。
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是改善成人ALL预后的重要手段，但移植后复发仍是目前影响预后的主要因素[5,6]。儿童样方案改善成人急性淋巴细胞白血病预后已被多项研究证实，但儿童样方案联合异基因移植的对成人ALL非复发生存的影响未见相关数据报道。
本研究通过回顾性分析南方医科大学南方医院血液科接受allo-HSCT的B细胞免疫表型的费城阴性ALL(Ph-ALL)患者的临床资料、化学药物治疗方案和预处理方案，探索成人费城阴性ALL移植后复发的影响因素。
2016年至2018年期间南方医科大学南方医院血液科行首次异基因造血干细胞移植的成人费城阴性ALL患者65例。其中男性37例，女性28例，年龄14～58岁，中位年龄25岁。
移植前化疗方案，外院接受化疗的患者参考《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南》进行。诱导化疗方案为长春新碱、柔红霉素/去甲氧柔红霉素，培门冬酶、泼尼松(VDLP/VILP)，其后予环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素/去甲氧柔红霉素、地塞米松(hyper-CVAD-A)与大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷(hyper-CVAD-B)交替巩固治疗2～4疗程[7]。部分患者巩固治疗期间加用培门冬酶，2 000 IU/m2为1剂。南方医院血液科化学药物治疗患者，按照科室临床路径PDT-ALL-2016方案执行(NCT03564470)。
预处理有2种方案，包括白消安+环磷酰胺(BUCY)，全身放射治疗+环磷酰胺+依托泊苷(TBI+CY+VP-16)。高危组患者，包括高危核型、微小残留病(MRD)阳性、伴中枢神经系统白血病(CNSL)，予TBI+CY+VP-16预处理，其余患者选择BUCY方案。亲缘单倍型及无关全相合移植，预处理加用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)体内去除T细胞。所有异基因移植患者予环孢素A+甲氨蝶呤(CsA+MTX)预防移植物抗宿主病(GVHD)。
回顾性分析患者移植前临床资料、治疗方案对移植后复发的影响。化疗方案根据移植前化学药物治疗方案中培门冬酶剂量分为2组，≥4剂为强化培门冬酶组，<4剂为对照组。
观察移植前患者性别、年龄、白细胞数、染色体核型、免疫分型、移植前化疗方案中培门冬酶剂量、移植时白血病状态、预处理方案、供者来源等基本资料对移植后无复发生存的影响；无复发生存时间指造血干细胞回输结束至疾病复发、死亡或末次随访的时间。总生存时间指造血干细胞回输结束至末次随访或死亡的时间。
通过检测骨髓形态学及流式细胞仪检测MRD评估原发病状态；髓外病灶通过影像学及病理诊断；中枢神经系统白血病的评估通过脑脊液细胞学检查及流式细胞仪检测MRD综合评估[8]。
应用SPSS 23.0进行数据分析及统计，分类变量的统计使用Chi-Squared检验，无复发存活(RFS)率、总存活(OS)率分析使用Kaplan-Meier。用Cox'regression model进行预后因素分析。所有检验均双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入65例免疫表型为B细胞型的Ph-ALL患者，中位随访时间27个月，基本信息见表1。
影响成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病移植后无复发生存(RFS)率的单因素分析
影响成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病移植后无复发生存(RFS)率的单因素分析
| 项目 | 例数(%) | 2年RFS% (95%CI) | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 年龄[中位数(范围)] | 25(14～58) | 0.068 | ||
| 14～45 | 55(84.6) | 74.6(62.9～86.4) | ||
| 45～58 | 9(15.4) | 100(-)c | ||
| 性别 | 0.278 | |||
| 男性 | 37(56.9) | 65.9(49.0～82.8) | ||
| 女性 | 28(43.1) | 77.6(59.2～96.0) | ||
| 发病时白细胞计数 | 0.05 | |||
| <30×109/L | 49(75.4) | 79.5(66.6～91.7) | ||
| ≥30×109/L | 16(24.6) | 47.8(34.1～61.5) | ||
| 染色体核型 | 0.042 | |||
| 高危组a | 19(29.2) | 44.9(13.7～76.1) | ||
| 标危组 | 46(70.8) | 79.9 (67.2～92.6) | ||
| 免疫分型 | 0.955 | |||
| 早B前体 | 9(13.8) | 65.6(24.6～100) | ||
| 其他 | 56 (86.2) | 71.4(58.3～84.5) | ||
| 移植前中枢神经系统白血病 | 0.672 | |||
| 阳性 | 5(7.7) | 53.3(4.7～78.1) | ||
| 阴性 | 60(92.3) | 72.9 (60.4～85.4) | ||
| 移植前化疗方案 | 0.01 | |||
| 培门冬酶≥4剂 | 32(49.2) | 90.0(79.2～100) | ||
| 培门冬酶<4剂 | 33(50.8) | 56.9(39.1～74.7) | ||
| 移植时疾病 | 0.000 | |||
| 首次完全缓解 | 59(90.8) | 83.9(74.3～93.5) | ||
| 第二次完全缓解 | 5(7.7) | 20.0(0.0～55.0) | ||
| 未缓解 | 1(1.5) | 0(-)c | ||
| MRD分层 | 0.407 | |||
| MRD阳性b | 16(24.6) | 52.4(17.5～87.5) | ||
| MRD阴性 | 49(75.4) | 75.3(62.4～88.2) | ||
| 干细胞来源 | 0.367 | |||
| 同胞全相合 | 29(44.6) | 75.8(58.2～93.4) | ||
| 亲缘单倍型 | 33(50.8) | 61.9 (41.9～81.9) | ||
| 无关供者 | 3(4.6) | 100(-)d | ||
| 预处理方案 | 0.657 | |||
| BUCY | 28(43.1) | 71.5(55.4～87.6) | ||
| TBI+CY+VP-16 | 37(56.9) | 73.2 (56.1～90.3) | ||
注：MRD(微小残留病)；BUCY(白消安+环磷酰胺)；TBI+CY+VP-16(全身放射治疗+环磷酰胺+依托泊苷)；a染色体核型高危组(ph样、MLL+、t(1：19)，超低二倍体、近三倍体、复杂核型)；bMRD阳性(诱导缓解后MRD≥0.1%，巩固化学药物治疗1疗程后或者其他巩固化疗期间MRD≥0.01%)；c1例NR患者死亡，因此2年RFS%为0，无95%CI；d3例供者来源为无关供者的患者全部非复发生存，2年RFS%为100%，无95%CI
比较强化培门冬酶组和对照组的基本病例资料，预处理方案2组间差异有统计学意义(P＝0.035)，两组间发病时基线特点、干细胞来源等差异无统计学意义(表2)。强化培门冬酶组中位年龄27.5岁，对照组中位年龄24.0岁。强化培门冬酶组首次完全缓解(CR1)行异基因移植的为96.9%(31/32)，对照组为83.3%(28/33)，对照组1例患者持续未缓解，予挽救性异基因移植。两组患者性别、年龄、发病时白细胞计数、染色体高危核型、移植时疾病状态、免疫分型、移植前合并中枢神经系统白血病情况、移植前MRD情况、干细胞供者来源差异均无统计学意义。
成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病患者基本资料及差异分析[例(%)]
成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病患者基本资料及差异分析[例(%)]
| 分组 | 例数 | 年龄 | 性别 | 发病时白细胞计数 | 移植时疾病状态 | 免疫分型 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 中位(范围) | 14～40岁 | 40～58岁 | 男性 | 女性 | <30×109/L | ≥30×109/L | CR1 | CR2 | NR | 早B前体 | 其他 | ||
| 强化培门冬酶组 | 32 | 27.5岁(15～58) | 23(71.9) | 9(28.1) | 17(53.1) | 15(46.9) | 24(75.0) | 8(25.0) | 31(96.9) | 1(3.1) | 0 | 5(15.6) | 27(84.4) |
| 对照组 | 33 | 24.0岁(14～49) | 27(81.8) | 6(18.2) | 20(60.6) | 13(39.4) | 25(75.8) | 8(24.2) | 28(84.8) | 4(12.1) | 1(3.0) | 4(12.1) | 29(87.9) |
| P值 | 0.341 | 0.543 | 0.891 | 0.355 | 0.733 | ||||||||
| 分组 | 染色体核型 | 移植前CNSL | MRD分层 | 干细胞来源 | 预处理方案 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 复杂核型a | 11q23异位 | E2A重排 | 其他类型 | 阳性 | 阴性 | MRD1阳性b | MRD2阳性c | 同胞全相合 | 亲缘单倍型 | 无关供者 | TBI+CY+VP-16 | BUCY | |
| 强化培门冬酶组 | 7(21.9) | 3(9.4) | 3(9.4) | 20(62.5) | 3(9.4) | 29(90.6) | 1(3.1) | 6(18.8) | 15(46.9) | 16(50.0) | 1(3.1) | 18(56.3) | 14(43.8) |
| 对照组 | 4(12.1) | 0 | 5(15.1) | 24(72.7) | 2(6.1) | 31(93.9) | 6(18.2) | 7(21.2) | 14(42.4) | 17(51.5) | 2(6.1) | 10(30.3) | 23(69.7) |
| P值 | 0.294 | 0.114 | 0.708 | 0.434 | 0.672 | 0.105 | 0.804 | 0.414 | 0.035 | ||||
注：CR1(首次完全缓解)；CR2(第二次完全缓解)；NR(未缓解)；CNSL(中枢神经系统白血病)；MRD(微小残留病)；BUCY(白消安+环磷酰胺)；TBI+CY+VP-16(全身放射治疗+环磷酰胺+依托泊苷)；a染色体核型(复杂核型、11q23异位，E2A重排，其他指无上述染色体异常，强化培门冬酶组1例患者既有复杂核型，又有11q23异位)；bMRD1阳性(诱导缓解后MRD≥0.1%，巩固化学药物治疗1疗程后或者其他巩固化学药物治疗期间MRD≥0.01%)；cMRD2阳性(异基因移植前MRD阳性)
强化培门冬酶组患者32例，对照组33例。强化培门冬酶组患者，移植前使用培门冬酶4～8剂，中位剂量为5剂，对照组使用剂量1～3剂，强化培门冬酶组中位随访时间15个月，对照组33个月。强化培门冬酶组移植后2年RFS 90.0%(95%CI 79.2%～100%)，对照组2年RFS 56.9% (95%CI 39.1%～74.7%)，2组间差异有统计学意义(P＝0.01，图1)。对照组共33例，中位使用剂量为1剂，使用1剂患者为20例，2～3剂患者为13例。分组改为强化培门冬酶组32例(培门冬酶≥4剂)，低剂量组13例(培门冬酶为2～3剂)，对照组20例(培门冬酶为1剂)，重新分组后分析3组间移植后RFS(P＝0.023)。2组间进行进一步分析，强化培门冬酶组与低剂量组、对照组之间差异均有统计学意义(P＝0.031，P＝0.008)，低剂量组与对照组间差异无统计学意义(P＝0.441，图2)
强化培门冬酶组移植后2年OS 90.6%(95%CI 80.4%～100%)，对照组2年OS为72.1%(95%CI 56.6%～87.6%)(图3)。强化培门冬酶组3例患者复发，1例死亡，其余2例经挽救治疗，仍存活。对照组13例复发，其中7例死于原发病不能控制或挽救治疗相关并发症。强化培门冬酶组共死亡3例，2例死于移植相关并发症，对照组13例死亡，4例死于移植相关并发症。强化培门冬酶组移植36个月后无死亡患者，对照组5例患者移植48个月后死亡。
单因素分析患者年龄、性别、发病时白细胞计数、染色体核型、免疫分型、移植前中枢神经系统白血病(CNSL)、移植前化疗方案中培门冬酶剂量、移植时疾病状态、MRD分层、干细胞来源、预处理方案对移植后RFS影响，其中发病时白细胞计数、染色体核型、移植前化疗方案中培门冬酶剂量、移植时疾病状态具有统计学意义(P<0.05，表1)。
根据单因素分析结果，P<0.1纳入多因素分析。多因素分析年龄、发病时白细胞计数、染色体核型、移植前化疗方案中培门冬酶剂量、移植时疾病状态对移植后RFS的影响(表3)。高危染色体核型[Ph样、MLL+、t(1∶19)；超低二倍体、近三倍体、复杂核型]为移植后复发的危险因素之一(HR＝0.19，95%CI 0.049～0.524，P＝0.009)；强化培门冬酶方案为移植后复发的保护性因素(HR＝4.067，95%CI 1.027～16.098，P＝0.046)；此外，移植前CR1状态相对CR2，为移植后复发的保护性因素(HR＝2.794，95%CI 1.516～5.149，P＝0.001)。其他因素差异无统计学意义。
人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病移植后无复发生存(RFS)率的预后危险因素多因素分析
人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病移植后无复发生存(RFS)率的预后危险因素多因素分析
| 影响因素 | HR(95%CI) | P值 |
|---|---|---|
| 年龄：<45岁/≥45岁 | 0.000(0.000～2.4×10272) | 0.968 |
| 发病时白细胞计数：<30×109/L/≥30×109/L | 1.465(0.455～4.661) | 0.527 |
| 染色体核型a：标危组/高危组 | 0.160(0.049～0.524) | 0.002 |
| 培门冬酶：强化培门冬酶组/对照组 | 4.067(1.027～16.098) | 0.046 |
| 移植时患者疾病状态：CR1/CR2 | 2.794(1.516～5.149) | 0.001 |
注：CR1(首次完全缓解)；CR2(第二次完全缓解)；a高危染色体核型包括复杂核型、11q23异位、E2A重排
从上世纪70年代开始，化疗方案和理念的不断优化是儿童ALL诊疗进步的基础，德国BFM研究组、美国COG和St Jude儿童医院等研究组通过系列研究，逐渐形成了以抗代谢药物为主体、强调治疗反应评估和根据危险分层减毒增效的整体体系。目前多项研究显示儿童样方案可改善年轻成人总存活率，有研究提出根据年龄调整的儿童样方案可用于65岁以下的成年人[9,10]。但目前儿童样方案对移植后复发的影响，未见相关研究报道。培门冬酶作为聚乙二醇与天冬氨胺酶的共价结合物，其免疫原性低，半衰期长，体内生物学活性与普通门冬酰胺酶相同[11]，与普通门冬酰胺酶相比具有安全方便的优势。
研究表明，allo-HSCT可以改善高危组和标危组成人ALL患者善预后[12,13]，但仍有20%～40%患者移植后复发[12]；移植后复发ALL患者2年OS仅16%[14]，降低移植后复发对改善成人ALL预后极为重要。本研究多因素分析及单因素生存分析均显示，移植前使用4剂及以上培门冬酶的费城阴性ALL患者，移植后复发明显减少，目前未见类似文献报告。因移植后复发患者采取了挽救治疗方案，强化培门冬酶组移植后2年OS 90.6%，对照组2年OS为72.1%，OS差异无统计学意义。强化培门冬酶组移植3年后无患者死亡，对照组5例患者在移植后48个月以后死亡，说明移植后复发患者虽然经挽救治疗延长了OS，但生活质量不佳，并发症增加，增加了移植晚期死亡风险。因此减少移植后复发是改善成人ALL预后的重要关键。单因素及多因素分析显示高危的染色体核型是移植后复发的独立预后因素，与前期文献报道一致[15]。CR1行异基因移植较第二次完全缓解(CR2)行基因移植可减少复发，目前国内专家共识仍推荐有条件的成人ph-ALL在CR1行异基因移植[16]。
本研究结果初步证实移植前强化培门冬酶的化疗方案可显著减少成人费城阴性ALL患者异基因移植后复发，改善整体预后；且移植前增加培门冬酶使用并未增加移植过程中移植相关死亡。但本研究未分析化学药物治疗方案中其他药物对移植后复发的影响，因此研究结果需扩大样本量及前瞻性研究进一步证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
