总结分析夫妻间肾移植术后的临床效果，探讨其在当今社会的意义。
回顾性分析吉林大学第一医院2009年10月至2018年12月实施的夫妻间肾移植(夫妻组)的临床资料，并与同期完成的父母与子女间(父母组)以及直系兄弟姐妹间(兄妹组)肾移植进行比较，分析三组活体肾移植受者的移植效果。
夫妻间肾移植3年及5年移植肾存活率为94.1%及83.7%，与另外两组活体肾移植相比差异均无统计学意义(P＝0.260)；在术后3年内各时间点血肌酐比较上，夫妻间肾移植与其他类型活体肾移植相比差异亦无统计学意义；在术后3年及5年的血肌酐比较上，夫妻间肾移植与直系兄妹间肾移植比较差异无统计学意义，但比父母子女间肾移植的血肌酐值更低(P＝0.014、0.038)；夫妻间肾移植术后1年排斥反应发生率为25%，显著高于其他类型亲属肾移植(P＝0.029)；供者年龄，受者性别，供、受者体型匹配及术后1年内AR的发生与活体肾移植术后1年血肌酐具有独立相关性(相关系数分别为：0.048、-26.03、-15.95及10.23；P＝0.003、P<0.001、P<0.021及P<0.013)。
夫妻间肾移植相比于其他类型亲属肾移植具有同样可靠的临床效果，可以成为供肾来源的有效途径，值得大力推广，但相比其他类型活体肾移植应更加警惕排斥反应的发生以获得更佳的肾移植效果。
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供肾的严重短缺与尿毒症等待肾移植数量的持续增长之间的矛盾是目前制约肾移植发展的关键问题，在当前社会背景下，大力开展活体肾移植是可以在一定程度上增加供肾来源的有效方法之一[1]。大量的临床实践证实，活体肾移植相比于公民逝世后器官捐献肾移植，术前透析时间更短、术后肾功能恢复更快、长期存活效果更佳、排斥反应发生率更低[2,3,4]。夫妻间肾移植是活体肾移植中的一种特殊类型，虽然供、受者之间不存在血缘关系，但因双方存在深厚的感情基础，也被称为感情亲属活体肾移植[5]。对于夫妻间肾移植，虽然已经得到国内外的基本认可，但在活体肾移植中所占的比例仍较小，有待更多的研究。本文通过回顾性研究吉林大学第一医院夫妻间肾移植与其他具有血缘关系的亲属肾移植在术后效果、受者/移植肾存活率等方面的差异，并分析其可能的影响因素，结合当今社会现状探讨夫妻间肾移植的临床及社会意义。
研究对象为2009年10月至2018年12月于吉林大学第一医院肾移植中心行活体肾移植手术的受者，其中夫妻间捐献18例，父母捐献给子女284例，兄弟姐妹间捐献77例。以上所有受者均成年，均为首次肾移植且至少规律随访3个月，终点事件包括受者死亡或移植肾功能丧失。活体供、受者所有资料均来自中国肾移植科学登记系统及吉林大学第一医院海泰病历管理系统。
我院开展的活体肾移植全部严格遵守国家相关规定，所有供者均为自愿捐献，并排除手术禁忌证，此后需要经相关部门证实供、受者之间的关系并出具证明，相关家属签署捐献同意书，经过医院伦理委员会再次审核及省级卫生管理部门批准。
活体肾移植供、受者术前统计包括：年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)，供肾基本情况(冷缺血时间、热缺血时间等)，受者透析及配型情况——群体反应性抗体(panel reactive antibody，PRA)、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相合率等。受者术后统计包括：各个时间点的肌酐，肾功能延迟恢复(delayed graft function，DGF)及1年内急性排斥反应(acute reaction，AR)发生情况，3年及5年受者/移植肾存活情况。HLA相合率[6]为供、受者之间HLA-A、B、DR及DQ四个座位的分数相加计算，同一座位的基因有1个相同记为1分，2个基因相同记为2分，无相同基因记为0分。AR定义为经移植肾穿刺活检病理证实的急性排斥反应。
研究中连续型数值变量的数据表达用Mean±SD表示，分类变量则用例(%)表示。三组间符合正态分布的连续型数值变量通过单因素ANOVA检验、非正态分布的连续数值变量通过Kruskal-Wallis秩和检验，如果三组比较结果存在显著差异，分别用t检验和Mann-Whitney U检验进行两两比较。分类变量通过卡方检验或者Fisher精确检验进行比较。Kaplan-Meier生存曲线用于比较组间存活率，而Log-Rank检验则用于检验组间生存的差异。多元线性回归模型用于分析影响肾移植受者肌酐的因素。在检验结果中P<0.05被认为差异有统计学意义。数据统计分析通过SPSS 23.0软件完成。
三组供、受者在性别构成、供者BMI、热缺血时间、冷缺血时间及供肾GFR上比较差异无统计学意义。在供者年龄比较上，父母组明显大于夫妻组和兄妹组，P值均小于0.001，夫妻组和兄妹组间差异无统计学意义(P＝0.977)。在受者年龄比较上，父母组明显小于夫妻组和兄妹组，P值均小于0.001，夫妻组和兄妹组间差异无统计学意义(P＝1.00)。在受者BMI的比较上，父母组明显小于夫妻组和兄妹组(P＝0.002、P＝0.004，夫妻组和兄妹组间差异无统计学意义(P＝0.19)。在HLA匹配情况比较上，夫妻组HLA相合率明显低于父母组和兄妹组，P值均小于0.001，父母组和兄妹组间差异无统计学意义(P＝0.38)。(表1)
亲属活体供肾移植受者一般资料(Mean±SD)
亲属活体供肾移植受者一般资料(Mean±SD)
| 分组 | 供者年龄(岁) | 供者性别[例(%)] | 供者BMI(kg/m2) | 热缺血时间(min) | 冷缺血时间(min) | 供肾GFR ml/(min·1.73m2) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | ||||||
| 夫妻组 | 43.7±6.7 | 4(22.2) | 14(77.8) | 23.6±2.5 | 2.39±0.88 | 106.6±38.4 | 59.4±9.5 |
| 父母组 | 51.9±5.8 | 111(39.1) | 173(60.9) | 23.1±2.2 | 2.42±0.85 | 112.7±35.7 | 58.6±8.2 |
| 兄妹组 | 43.9±7.8 | 23(29.9) | 54(70.1) | 22.4±3.4 | 2.41±0.84 | 103.5±36.7 | 61.1±8.0 |
| P值 | <0.001 | 0.135 | 0.074 | 0.984 | 0.669 | 0.054 | |
| 分组 | 受者年龄(岁) | 受者性别[例(%)] | 受者BMI(kg/m2) | PRA阳性率[例(%)] | HLA相合率(分) | D/R BMI比值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | ||||||
| 夫妻组 | 43.9±8.0 | 14(77.8%) | 4(22.2%) | 22.2±3.1 | 1(5.6%) | 2.3±1.0 | 1.07±0.13 |
| 父母组 | 28.6±5.8 | 215(75.7%) | 69(24.35) | 20.8±3.2 | 2(0.7%) | 4.6±0.8 | 1.13±0.19 |
| 兄妹组 | 42.4±7.2 | 53(68.8%) | 24(31.2%) | 22.1±2.7 | 0 | 4.8±1.6 | 1.04±0.13 |
| P值 | <0.001 | 0.472 | 0.002 | 0.144 | <0.001 | <0.001 | |
注：BMI(体重指数)；PRA(群体反应性抗体)；HLA(人类白细胞抗原)；D/R(供者/受者)；GFR(肾小球滤过率)
本研究中共有4例受者死亡，其中1例因心力衰竭，3例因间质性肺炎。三组受者5年存活率分别为100%、98.8%及98.7%，组间比较差异无统计学意义(P＝0.892，图1)。对三组受者移植肾功能丧失的原因分析：夫妻组中1例因超急性排斥反应、1例因IgA肾病复发；父母组中6例因急性排斥反应、8例因慢性排斥反应、1例因移植肾结石；兄妹组中2例因急性排斥反应，其3年移植肾存活率分别为94.1%、95.9%及97.3%，其5年移植肾存活率分别为83.7%、91.0%及97.3%，组间比较差异无统计学意义(P＝0.260，图2)。
术后<3年，夫妻组受者血肌酐水平与父母组和兄妹组比较差异无统计学意义。术后≥3年，父母组受者肌酐水平显著高于夫妻组和兄妹组，差异有统计学意义，而夫妻组和兄妹组之间比较差异无统计学意义。(表2、图3)
亲属活体供肾移植受者各随访时间点肌酐比较(μmol/L)
亲属活体供肾移植受者各随访时间点肌酐比较(μmol/L)
| 分组 | 7 d | 30 d | 180 d | 1年 | 3年 | 5年 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 夫妻组 | 152.9±191.1 | 152.5±189.4 | 113.3±45.5 | 99.3±25.8 | 93.3±18.7 | 105.5±61.3 |
| 父母组 | 125.6±119.6 | 124.1±85.9 | 112.4±28.1 | 110.8±24.1 | 115.7±33.8 | 119.2±38.4 |
| 兄妹组 | 112.6±118.6 | 103.6±22.5 | 102.2±22.8 | 99.6±24.0 | 99.8±23.0 | 92.0±21.2 |
| P值 | 0.084 | 0.038 | 0.018 | 0.001 | 0.002 | <0.001 |
注：a表示三组之间差异有统计学意义
本研究中术后规律随访≥1年的受者共有333例(夫妻组：16例，父母组：250例，兄妹组：67例)。三组受者排斥反应类型均经病理证实(表3)，其中移植肾交界性病变和急性T细胞介导排斥反应使用甲泼尼龙冲击或多克隆抗体治疗，急性抗体介导排斥反应使用利妥昔单抗和血浆置换治疗。三组受者1年内AR发生率分别为25%、4.5%及7.5%，比较存在差异有统计学意义(P＝0.029)，夫妻组明显高于父母组和兄妹组。三组共发生DGF14例，均经病理证实为急性肾小管损伤，父母组中有6例于术后2个月左右肌酐恢复至200 μmol/L内，其余8例均于术后1个月内肌酐恢复至200 μmol/L内。三组DGF发生率分别为5.6%、4.2%及1.3%，差异无统计学意义(P＝0.346)。
亲属活体供肾移植受者1年内排斥及治疗情况
亲属活体供肾移植受者1年内排斥及治疗情况
| 组别 | AR病理类型 | 例数 | 预后情况 |
|---|---|---|---|
| 夫妻组 | 超急性排斥反应 | 1 | 移植肾功能丧失 |
| 急性T细胞介导排斥反应 | 3 | 肌酐均恢复至排斥前水平 | |
| 父母组 | 移植肾交界性病变 | 3 | 肌酐均恢复至排斥前水平 |
| 急性T细胞介导排斥反应 | 5 | 肌酐均恢复至排斥前水平 | |
| 急性抗体介导排斥反应 | 3 | 2例肌酐维持在250 μmol/L | |
| 1例移植肾功能丧失 | |||
| 兄妹组 | 移植肾交界性病变 | 1 | 肌酐恢复至排斥前水平 |
| 急性T细胞介导排斥反应 | 4 | 3例肌酐恢复至排斥反应前水平 | |
| 1例合并病毒感染维持在160 μmol/L |
术后1年的单因素线性回归分析结果显示：供者年龄、供肾肾小球滤过率(GFR)、受者性别、受者年龄、HLA相合率、供者/受者(D/R)BMI比值、AR的发生和DGF的发生与受者术后1年肌酐存在显著相关性。后行多元线性回归分析发现，经过多因素校正后供者年龄、受者性别、受者年龄、D/R BMI比值和AR的发生仍与受者术后1年肌酐存在独立相关性，其中供者年龄和AR的发生与其呈正相关(相关系数分别为0.48和10.2，P值分别为0.003和0.013)，而受者性别为女性、受者年龄和D/R BMI比值与其呈负相关(相关系数分别为-26.03、-0.51和-15.95，P值分别为<0.001、<0.001和0.021)。(表4)
亲属活体供肾移植术后1年受者肌酐因素的多元线性回归分析
亲属活体供肾移植术后1年受者肌酐因素的多元线性回归分析
| 变量 | 单因素 | 多因素 | ||
|---|---|---|---|---|
| 相关系数(95%CI) | P值 | 相关系数 | P值 | |
| 供者性别(女) | 4.8(-0.8～10.4) | 0.095 | - | - |
| 供者年龄 | 0.4(0.2～0.6) | 0.006 | 0.48 | 0.003 |
| 供肾GFR | -0.5(-1.2～-0.2) | 0.001 | -0.22 | 0.111 |
| 冷缺血时间 | 0.3(-0.1～0.7) | 0.152 | - | - |
| 热缺血时间 | 1.0(0.7～1.3) | 0.229 | - | - |
| 受者性别(女) | -30.8(-35.9～-25.7) | <0.001 | -26.03 | <0.001 |
| 受者年龄 | -0.3(-0.7～-0.1) | 0.034 | -0.51 | <0.001 |
| HLA相合率 | -2.5(-3.5～-1.5) | 0.037 | -1.39 | 0.159 |
| D/R BMI | -33.0(-48.4～-17.6) | <0.001 | -15.95 | 0.021 |
| 发生DGF | 21.2(2.9～39.5) | 0.024 | 7.70 | 0.312 |
| 发生AR | 15.6(5.9～25.3) | 0.002 | 10.23 | 0.013 |
注：GFR(肾小球滤过率)；HLA(人类白细胞抗原)；D/R(供者/受者)；BMI(体重指数)；DGF(移植肾功能延迟恢复)；AR(急性排斥反应)
肾移植作为治疗终末期肾病的最有效手段，目前面临的最大问题是供肾短缺成。作为现今大多数国家合法的两种器官来源[7]，活体器官捐献相比公民逝世后器官捐献具有术前透析时间短、手术可择期进行、术后排斥反应发生率低以及受者/移植肾存活率高等优点[8,9]，因此近年来，活体肾移植的发展倍受关注。根据免疫学原理，供、受者HLA配型越好，移植物在受者体内发生排斥的可能性越小，正常工作和存活时间更长。按此规律，理应存在血缘关系的肾移植预后明显优于夫妻间肾移植。事实上，国内外已有多篇报道表明夫妻间肾移植与存在血缘关系的肾移植相比具有同样的移植效果[10,11,12]。在受者/移植肾存活率比较上，吴博等[10]报道其移植中心13例夫妻间肾移植与33例亲属肾移植的1年受者/移植肾存活率均为100%。Terasaki等[13]报道美国97个移植中心的活体肾移植显示，HLA无错配同胞亲属活体肾移植3年移植物存活率为90%，夫妻间肾移植移植物3年存活率为85%。
国内外的报道大多为术后早期的比较，而关于术后5年左右的报道较为少见，因此本研究对夫妻间肾移植、父母子女间肾移植及直系兄妹间肾移植术后5年左右的移植效果进行了比较，发现三者3年移植肾存活率分别为94.1%、95.9%及97.3%，5年移植肾存活率为83.7%、91.0%及97.3%，虽然夫妻间肾移植3年及5年移植肾存活率低于其他俩组，但结果比较差异无统计学意义(P＝0.260)。分析发现导致受者移植物功能丧失的主要原因是持续的慢性排斥反应和急性排斥反应未及时治疗，导致受者死亡的主要原因是间质性肺炎。这可能与受者术后未规律复查，导致免疫抑制药物浓度过低或过高以及疾病发现不及时相关。在术后3年内各时间点肌酐比较上，夫妻间肾移植与其他类型活体肾移植相比差异无统计学意义，而在术后3年及5年的肌酐比较上，夫妻间肾移植与直系兄妹间肾移植相比差异无统计学意义，但较父母子女间肾移植肌酐更低(P＝0.014、0.038)。其原因可能与术后5年以上夫妻间肾移植样本量较少，结果存在一定的误差有关，需继续增大样本量或采用多中心研究以进行比较。
本研究对活体肾移植受者术后1年肌酐的影响因素进行了分析，发现供肾GFR、冷缺血时间、热缺血时间及HLA匹配与活体肾移植术后1年肌酐无明确相关性。分析其原因可能为：(1)大量研究[14,15]表明供肾GFR<35 ml/(min·1.73 m2)、冷缺血时间>12 h、热缺血时间>10 min是导致-肾移植术后DGF的独立预后因素，但在本研究中各受者均不符合以上条件，因此我们可以认为在供肾GFR、冷缺血时间及热缺血时间得到良好控制后，其对肾移植术后早期肌酐无显著影响；(2)HLA匹配主要通过影响术后抗供者特异性抗体(donor specific antigen，DSA)的产生，从而导致排斥反应的发生来影响移植肾功能和存活情况。在术后早期受者足量使用免疫抑制剂，免疫功能明显抑制，这可能是HLA匹配对活体肾移植术后早期效果影响较小的原因，这一结论与贾宝祥等[16]看法一致。此外，本研究还发现供者年龄，受者性别，供、受者体型匹配及术后1年内AR和DGF的发生与活体肾移植术后1年的血肌酐水平具有独立相关性，因此为了获得更好的活体肾移植效果，在评估供者时除了依据良好的供肾GFR，应当将供者年龄作为重点评估项目，并且还应重视供、受者的体型匹配。关于术后排斥反应，本研究夫妻间肾移植1年内排斥反应发生率为25%，明显高于其他类型的亲属肾移植(P＝0.029)，国外Sakai等[17]也有同样的报道，并且建议在术后近期免疫抑制剂用量上夫妻间肾移植应大于其他类型的亲属肾移植，与尸体肾移植相同，这样可能有助于减少夫妻间肾移植排斥反应的发生。本研究夫妻间肾移植的排斥发生率较高仅反映单中心研究结果，由于研究例数较少可能导致一定的偏差，但不可否认夫妻间移植HLA的高错配率是排斥反应发生的重要风险因素之一，应该予以重视，及早防治以避免器官丢失。
综上所述，夫妻间肾移植作为我国法律框架下唯一可行的非血缘关系的亲属活体肾移植，在如今供肾来源严重短缺、家庭结构发生变化和全民器官捐献意识不高的社会环境下[13]，夫妻间肾移植不仅兼具了与亲属肾移植同样的移植效果，而且更加符合"家庭内自救"。当今社会环境下，夫妻间肾移植应值得大力推广，但相比其他类型活体肾移植应更加警惕排斥反应的发生，以获得更佳的肾移植疗效。
所有作者均声明不存在利益冲突
