总结65岁以上的老年供肾肾移植的中期生存效果。
回顾性分析2013年1月至2016年12月华中科技大学同济医学院附属同济医院实施的接受年龄超过65岁的老年供者供肾移植的受者(老年供肾组，43例)，采用数字随机法按照1∶1比例选取同期接受供者年龄在18～49岁且受者年龄、性别匹配的标准供者肾移植受者作为标准供肾组(43例)。术后随访3年，比较两组受者/移植肾存活率，移植肾功能状况，以及移植肾功能延迟(DGF)、急性排斥反应、蛋白尿和感染等并发症的发生率。
老年供肾组和对照组受者3年存活率均为95.3%，删失死亡的移植肾3年存活率分别为92.7%与97.6%，两组间受者/移植肾3年存活率差异无统计学意义。受者术后1周至3年各随访时点的血肌酐水平，老年供肾组高于标准供肾组(P<0.05)；术后1周至3年各随访时点估算的肾小球滤过率(eGFR)，老年供肾组低于标准供肾组(P<0.05)，差异均有统计学意义。DGF发生率，老年供肾组20.9%(9/43)，标准供肾组18.6%(8/43)；急性排斥反应发生率，老年供肾组4.7%，标准供肾组2.3%；蛋白尿发生率，老年供肾组27.9%，标准供肾组14.0%；以上并发症的发生率两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。
65岁以上老年供肾移植的移植肾功能虽然不及标准供肾移植，但是中期存活效果良好，并发症的发生率接近标准供肾组，经评估后能够用于边缘供肾移植。
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器官短缺是移植领域长期面临的突出问题。中国器官捐献工作开展十余年以来，老年供者器官捐献的广泛应用在一定程度上缓解了移植供需矛盾，但是也可能导致术后移植肾功能不全或移植肾功能丧失的风险增加[1]。本文对2013年1月至2016年12月65周岁以上老年供者单侧供肾移植进行回顾性研究，现将临床效果报告如下。
回顾性分析2013年1月至2016年12月华中科技大学同济医学院附属同济医院行器官捐献单侧肾移植受者。
研究纳入标准：(1)供者年龄65周岁以上；(2)受者年龄18周岁以上；(3)单供肾移植。
排除标准：(1)联合器官移植；(2)供受者ABO血型不合；(3)受者术前群体反应性抗体(PRA)或供者特异性抗体(DSA)阳性。
符合以上标准的受者共43例，记为老年供肾组；随机选取供者年龄18～49岁且相应受者年龄、性别匹配的标准供肾移植受者为对照组(标准供肾组，43例)，随访期3年。供者器官获取符合中国心脏死亡器官捐献分类标准，经中国人体器官分配与共享计算机系统(COTRS)分配至我院。
供肾获取均采用经腹原位灌注器官整块切取法。老年供肾组获取后立即行供肾组织穿刺，快速冰冻切片病理检查。供肾大体观察若发现灌注不良，或有明显动脉硬化斑块形成者，给予LifePort机器灌注，依据阻力指数和流量等参数评估。
移植手术方式同标准肾移植手术。
免疫诱导治疗采用抗CD25单抗或抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)，联合手术当日和术后第1、2天连续3日甲泼尼龙(6～8)mg/kg静脉滴注。维持免疫抑制采用钙调磷酸酶抑制剂(CNI)他克莫司/环孢素A+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred)三联方案。他克莫司/环孢素A与MMF于术后第2天开始口服，他克莫司起始剂量为0.1 mg·kg-1·d-1，以后依据药物浓度监测结果调整用药剂量：术后0～2个月他克莫司谷值浓度维持在(7～10)μg/L，3～12个月维持于(5～7)μg/L；环孢素A起始剂量5 mg·kg-1·d-1，术后0～2个月谷值浓度维持在(200～250)μg/L，3～12个月维持在100～200 μg/L。
比较老年供肾组和标准供肾组3年的受者存活率与移植肾存活率，以及肾功能状况，包括血肌酐(SCr)值和估算肾小球滤过率(eGFR)。eGFR采用简化"肾脏病膳食改良试验"(MDRD)公式进行计算，eGFR＝186.3×(SCr/88.4)-1.154×年龄-0.203×(0.742女性)。
移植肾功能延迟(DGF)发生率，急性排斥反应发生率，蛋白尿发生率和感染并发症。DGF是指肾移植术后1周内至少需要一次透析治疗。
通过SPSS 19.0统计软件处理数据。分类数据使用CHISQ检验分析，计量资料以Mean±SD表示，采用独立样本t检验分析。P<0.05为差异有统计学意义。
老年供肾组供者年龄为67.2岁(65～73岁)，标准供肾组为35.5岁(21～49岁)，两组间差异有统计学意义(P<0.05，表1)。老年供肾组供者死亡原因脑血管意外11例，颅脑损伤10例，颅脑肿瘤、创伤性湿肺、呼吸循环衰竭各1例；标准供肾组供者颅脑外伤22例，脑血管意外10例，颅脑肿瘤4例，呼吸循环衰竭3例，脑疝2例，脑白质营养不良后呼吸循环衰竭1例。老年供肾组供者脑死亡2例，心脏死亡17例，脑-心双死亡5例；标准供肾组供者脑死亡2例，心脏死亡34例，脑-心双死亡6例。
老年供肾组和标准供肾组供受者一般资料比较
老年供肾组和标准供肾组供受者一般资料比较
| 分组 | 供者 | 受者 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数(例) | 年龄(岁) | 男性[例(%)] | 例数(例) | 年龄(岁) | 男性[例(%)] | |
| 老年供肾组 | 24 | 67.2(65～73) | 20(83.3) | 43 | 47.6(20～63) | 30(69.8) |
| 标准供肾组 | 42 | 35.5(21～49) | 90(90.5) | 43 | 43.8(22～59) | 27(62.8) |
| P值 | <0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | ||
| 分组 | 受者HLA错配数 | 受者免疫诱导方案(例) | 受者免疫维持方案(例) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| ATG | 抗CD25单抗 | 无 | Tac+MMF+Pred | CsA+MMF+Pred | ||
| 老年供肾组 | 3.2±0.3 | 6 | 37 | 0 | 42 | 1 |
| 标准供肾组 | 3.1±0.4 | 5 | 33 | 5 | 41 | 2 |
| P值 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 |
注：ATG为抗胸腺细胞免疫球蛋白；Tac为他克莫司；MMF为吗替麦考酚酯；Pred为泼尼松；CsA为环孢素A
老年供肾组受者年龄为47.6岁(20～63岁)，标准供肾组43.8岁(22～59岁)，两组受者年龄、性别匹配、HLA错配数及免疫抑制方案的差异无统计学意义(P>0.05，表1)
老年供肾组受者因肺部感染及脑血管意外死亡各1例，均发生于术后1年内，受者3年存活率为95.3%。标准供肾组受者死亡2例，死亡原因分别为急性心肌梗死和不明原因猝死，均发生在围手术期，3年受者存活率为95.3%。两组受者存活率差异无统计学意义(P>0.05，图1)。
老年供肾组除2例死亡外，另有原发性移植肾无功能(PNF)1例，移植肾切除2例，其中1例术后第1天因移植肾实质破裂出血行肾切除术，另1例为术后第10天移植肾动脉破裂出血行肾切除术，删失死亡的移植肾3年存活率92.7%。标准供肾组除2例死亡外，1例受者在术后第5天因移植肾破裂实质出血行移植肾切除，删失死亡的移植肾3年存活率97.6%。两组移植肾3年存活率差异无统计学意义(P>0.05，图2)。
两组受者术后1、2周，1、3、6、12、24、36个月随访节点的血肌酐水平(SCr)和eGFR变化见表2。术后3年各时间节点SCr水平，老年供肾组均高于供肾组(P<0.05)。术后3年各时间节点eGFR水平，老年供肾组均低于标准供肾组(P<0.05)。
老年供肾组和标准供肾组肾移植术后血肌酐和eGFR变化(Mean±SD)
老年供肾组和标准供肾组肾移植术后血肌酐和eGFR变化(Mean±SD)
| 分组 | 例数 | 血肌酐(μmol/L) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1周 | 2周 | 1个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | 24个月 | 36个月 | ||
| 老年供肾组 | 43 | 192.6±109.8 | 156.9±101.7 | 136.7±69.5 | 122.6±34.3 | 127.4±37.5 | 124.4±27.9 | 128.1±35.9 | 132.5±44.0 |
| 标准供肾组 | 43 | 131.2±85.3 | 98.2±27.7 | 100.3±45.9 | 93.6±30.9 | 89.2±26.5 | 89.6±18.7 | 90.9±21.8 | 94.8±23.9 |
| P值 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | |
| 分组 | 例数 | eGFR[ml/(min·1.73m2)] | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1周 | 2周 | 1个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | 24个月 | 36个月 | ||
| 老年供肾组 | 43 | 41.5±20.7 | 49.8±21.6 | 53.6±16.0 | 57.3±17.4 | 53.7±15.5 | 54.6±14.3 | 53.0±15.0 | 50.1±13.2 |
| 标准供肾组 | 43 | 61.8±20.6 | 74.7±20.3 | 76.8±20.9 | 79.1±16.7 | 100.2±122.4 | 80.4±14.6 | 79.7±16.6 | 76.2±16.8 |
| P值 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | |
注：eGFR为估算的肾小球滤过率
DGF发生率，老年供肾组20.9%(9/43)，标准供肾组18.6%(8/43)，两组间差异没有统计学意义(P>0.05)。标准供肾组供肾均为静态低温保存。老年供肾组供肾应用LifePort低温灌注保存16例，术后出现DGF 2例；静态低温保存27例，出现DGF 7例。
老年供肾组出现急性排斥反应2例，发生率4.7%，标准供肾组出现急性排斥反应1例，发生率2.3%，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。以上排斥受者均经甲泼尼龙冲击和强化免疫抑制治疗后逆转。
老年供肾组出现供者来源感染1例，术后伤口引流液培养检出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，术后第10天因肾动脉破裂出血而切除移植肾。间质性肺炎6例，发生率14.0%，均在术后2～8个月，其中1例62岁男性受者进展至呼吸衰竭死亡，其余5例治愈。泌尿系感染2例，围手术期急性胰腺炎1例，均经治疗好转。
标准供肾组肺部感染8例，发生率18.6%，除1例发生在术后2年外，其余7例在术后3～9个月，均治愈。另有泌尿系感染4例，带状疱疹2例，均经治疗好转。
24 h尿蛋白定量>150 mg记为蛋白尿+。老年供肾组出现蛋白尿12例，发生率27.9%；标准供肾组共发现蛋白尿6例，发生率为14.0%，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。初次蛋白尿始见于术后2个月内，蛋白尿程度+～+++。对蛋白尿阳性受者给予血管紧张素受体阻滞剂、黄葵胶囊、雷公藤多苷片等治疗。
移植器官的供需严重失衡是制约临床肾移植发展的最突出问题。美国器官获取与移植网络(OPTN)的数据显示，全美肾移植术前登记等待患者名单已经达到100 000余例，而2019年施行的肾移植数目不过22 000余例[2]。我国2016年进行透析病例信息登记的终末期肾病(ESRD)患者数超52万，而同期能够接受肾移植手术者比例不足实际需求的2%[3]。扩大标准的供者(ECD)器官数量的增加既是解决供需矛盾的现实方法，也是人口老龄化的后果。欧洲国家这一趋势更为明显，如西班牙和意大利65岁以上供者的比例均超过50%[4]。如何积极拓展供器官来源成为需要迫切解决的现实课题，而充分利用老年供者器官捐献是国际上解决供器官短缺的重要途径。
近年来接受老年供者供肾移植的受者数量增长显著，但国内尚未见描述65岁以上老年器官捐献供者供肾移植中长期生存效果的研究报告。成人肌酐清除率随着年龄增长呈加速下降趋势，在50岁以后平均每年下降1.42%，61～70岁每年平均降低1.6%[5]。供者年龄超过50岁是器官捐献肾移植受者危险指数之一，65岁以上心死亡供者的供肾在移植后随访期间移植物失功率最高[5]。也有研究认为老年供肾移植可能增加移植物原发性无功能(PNF)、移植肾功能不全甚至功能丧失的风险[7]。
在本中心的临床工作中，供肾移植术前需要进行全面的评估，舍弃存在严重基础疾病或急性损伤的供肾，对于老年供肾更是如此。常用的评估方法包括临床评估、机械灌注参数评估和病理组织学评估。器官捐献前血肌酐水平或肌酐清除率(CrCL)测定、供肾肉眼大体观察、LifePort机械灌注时供肾阻力和流量等参数监测、以及移植肾穿刺活检病理评分是术前评估供肾质量的主要参考指标[8]。活检时机往往选择在供肾获取后或植入前进行，可以在移植术前发现供肾增龄性病变或者携带病变以及急性肾损伤[9]。供肾的增龄性病变主要表现为肾小球硬化及小管间质纤维化，继而导致供肾GFR降低及肾小管功能减退，增加移植术后PNF和DGF发生风险；可以通过包括Banff、MAPI、Remuzzi等在内的病理评分，为临床医师决策提供参考。供肾增龄性病变的发生率随着供者年龄的增大而逐渐增加。研究显示，活体供肾的增龄性病变在供者18～29岁、30～39岁、40～49岁、50～59岁、60～69岁和70～77岁年龄组的发生率分别为2.7%、16%、28%、44%、58%和73%[10]。另一项器官捐献供肾移植的研究同样显示，随供者年龄增加(<35岁、35～44岁、45～54岁、≥55岁)，供肾出现肾小球硬化(17.9%、31.3%、46.8%、53.6%)、肾小管萎缩(7.1%、28.1%、42.6%、71.4%)、间质纤维化(3.6%、12.5%、25.5%、50.0%)和动脉内膜增厚(0、18.8%、29.8%、32.1%)的比例也递次增加[11]。本组资料中，老年供肾穿刺病理检查结果显示均存在不同程度(轻中度为主)的增龄性病变，其中肾小球硬化比例为12%～40%，程度低于上述文献报告。
本研究中，老年供肾组受者术后肾功能状况不及标准供肾组，这可能与有效肾单位数目的减少有关，但是受者/移植肾3年存活率达到90%以上，取得与标准供肾移植类似的中期存活效果，并且DGF、急性排斥反应、蛋白尿等并发症的发生率并未明显增加，这主要得益于以下措施：首先，以供肾活组织病理学检查与机械灌注相结合的供肾质量评估，有助于减少术后出现PNF或移植肾功能不全的风险。持续机械灌注还可减轻边缘供肾保存损伤，降低DGF发生率[12]。薛武军等[13]报道，在器官捐献供肾移植时使用LifePort灌注保存，DGF发生率为9.3%，而未使用机械灌注冷保存者DGF发生率达到23.1%，表明低温机械灌注具有清除待移植肾残余微血栓、疏通肾脏微血管的作用。本研究老年供肾组未接受LifePort灌注者术后DGF发生率为25.9%，与上述文献报道类似。其次，受者的选择主要着眼于术前免疫风险程度。将老年供肾移植受者限定于群体免疫性抗体(PRA)阴性者，避免了免疫高危因素对移植肾存活的不利影响，降低了术后急性排斥反应的发生率。关于受者年龄的选择，欧洲国家自1999年推荐执行欧洲移植高级计划(ESP),即所谓"old-to-old"分配原则，是在不考虑人类白细胞抗原(HLA)匹配的情况下，将65岁以上供者的肾脏分配给65岁以上的受者，以减少冷缺血时间(CIT)和等待时间[14]；而且供、受者血流动力学相对匹配，老年受者术后发生排斥反应的风险亦相对较低。该计划的实施使欧洲老年供肾的利用成倍增加。有资料显示55～64岁的受者也能受益于老年供者移植[15]。本研究中，老年供肾组受者的平均年龄为47.6岁，显著低于ESP，这是国内外等待移植患者的年龄结构与接受意愿差异所致。方佳丽等[16]研究显示，年轻受者接受老年活体供肾移植后供肾增龄性改变延缓，长期病理改变与接受中青年供肾相似。本研究表明，合适的年轻受者接受老年供肾移植也能取得较好的中期生存效果，是否存在类似的供肾增龄性病变延缓现象需要进一步研究。另外，考虑CNI的肾毒性呈现剂量依赖性，老年供肾组术后采用了抗体诱导联合减低剂量CNI的免疫抑制方案，结果表明没有增加急性排斥反应或感染的发生率。老年供肾移植术后的优化免疫抑制还包括CNI撤除方案，资料显示术后早期将CNI转换为贝拉西普(Belatacept)治疗可以改善受者肾功能[17]。而在移植肾功能方面，尽管老年供肾组不及标准供肾组，但老年供肾组在术后1个月后移植肾功能趋于稳定水平，基本满足肾移植受者的生理需求。
总之，65岁以上老年供者单侧肾移植中期生存效果较好，移植肾功能稳定，未增加并发症的发生率，符合扩大标准供肾要求。但老年供肾组蛋白尿发生率偏高，尿蛋白早期出现，其对移植肾长期存活的影响尚待继续随访观察。
所有作者均声明不存在利益冲突
