通常认为高龄是影响移植疗效的重要因素。有研究显示患者年龄每增加1岁，GVHD及死亡风险增加2%～3%^[9]。但高龄不是绝对禁忌证，需要更多地评估受者移植前体能状态及共患病指数(HCT-CI)。Sheth等^[10]研究发现，老年受者(≥50岁)与<50岁者MUD allo-HSCT疗效相近，而HCT-CI≥3分者5年总存活率低于HCT-CI<3分者(76%和98%，P＝0.005)。同样，移植前体能状况也明显影响移植疗效^[7]，Karnofsky体能状态评分(KPS)≥90和美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分≤2分者总存活率较高。

在替代供者移植中，供、受者遗传差异较大，双向反应强烈，供者特异性抗体(DSA)会增加排斥反应，导致原发性植入失败(PGF)^[11]。当DSA平均荧光强度(MFI)≥2 000时PGF发生率较高(MFI≥2 000组和MFI<2 000组为27.3%和1.9%，P＝0.003)，MFI≥10 000时移植后总存活率明显降低^[12]，因此建议所有受者进行移植前DSA检测，若MFI>1 000，应完善C1q、Luminex微珠法或补体依赖的细胞毒法细胞检测，选择合适供者；MFI>5 000或C1q(+)应进行移植前脱敏治疗^[11]，MFI≥10 000应更换供者。

供者选择至关重要，其中HLA不全相合是移植疗效的重要负面因素，GVHD与植入失败风险较高^[13]。而最新研究表明^[14]，HID allo-HSCT中HLA高度错配不会对疗效产生不利影响，且每种基因错配有不同意义。但这一数据多来自恶性血液病资料，是否适用于SAA仍需探索。

同样，供者年龄、性别及ABO相合度也影响移植疗效。父母、同胞及子女都是HID allo-HSCT的可选供者，年轻供者最佳，ABO次要不合是急性GVHD的独立危险因素^[15,16]。

移植物来源包括骨髓与外周血造血干细胞(PBSC)。对MUD allo-HSCT，骨髓仍是首选移植物；PBSC移植后Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD风险较高，但疗效未受显著影响^[4]。在HID allo-HSCT中，国内常以粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员的骨髓与PBSC联合植入，从而降低GVHD风险^[7]。

移植物成分及数量也会影响疗效，与恶性血液病相比，SAA患者需要更高数量干细胞以降低植入失败风险。MUD allo-HSCT总有核细胞(TNC)数量应≥3×10⁸/kg，或CD34⁺细胞≥3×10⁶/kg^[3]；对HID allo-HSCT尚无统一建议，但移植物中较高数量的CD34⁺、CD14⁺细胞能提高植入和总存活率^[17]。因此，不仅要有充足的TNC数量，也要考虑各细胞亚群比例，达到提高植入率、降低GVHD风险的最佳平衡。

SAA患者常需输血支持，但大量输注红细胞会造成铁过载，引起多器官损害并影响骨髓造血。移植前大量输血(>32 U红细胞)明显增加TRM风险^[18]。高血清铁蛋白(SF>1 000 μg/L)会增加移植物排斥、严重感染和输血依赖风险^[19]。《指南》建议，首先应避免过量输注红细胞，监测患者SF，必要时祛铁治疗，但口服铁螯合剂祛铁治疗进展缓慢，对预后的积极意义仍需进一步研究；根据笔者经验，移植后静脉放血治疗也可取得较好效果。

MUD allo-HSCT：多中心研究表明，FCA方案[氟达拉滨、环磷酰胺、抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)]联合低剂量全身照射(TBI)2 Gy是MUD allo-HSCT常用的预处理方案，氟达拉滨的加入可以降低环磷酰胺剂量(50～150 mg/kg)，减少毒性^[20]。环磷酰胺的最佳剂量尚未达成共识，研究显示，同样应用FCA+TBI方案，50 mg/kg环磷酰胺预处理是早期疗效最理想的剂量，1年总存活率可达97.4%^[21]。无TBI的FCA方案，通过适当增加氟达拉滨、降低环磷酰胺剂量也可获得良好植入且免受辐射，但其标准预处理剂量尚未明确^[22]。

ATG来源也影响移植疗效，选择兔ATG能降低急性GVHD风险，疗效优于马ATG^[20]。陈欣等^[23]在替代供者allo-HSCT中应用猪ATG预处理，也获得了与兔ATG相近的疗效，且不增加移植物发生排斥反应、GVHD和感染的风险，能兼顾经济与疗效。而回顾性分析显示，与ATG预处理相比，应用阿仑单抗预处理的受者GVHD风险较低^[9]。含阿仑单抗的FCC预处理方案，既能降低慢性GVHD风险，改善受者长期生存质量，又能避免TBI辐射危害，可作为替代供者allo-HSCT的首选方案。

HID allo-HSCT：目前尚无统一预处理方案，国外采用Hopkins方案(环磷酰胺29 mg/kg+氟达拉滨120 mg/m²+TBI 2 Gy)，同时以移植后大剂量环磷酰胺(PTCy)预防GVHD；国内常用北京方案(环磷酰胺200 mg/kg+ATG 10 mg/kg+白消安6.4 mg/kg)预处理，在该方案中加入氟达拉滨也有较好疗效，总存活率可达80%以上^[7]。

总之，目前MUD allo-HSCT常用FCA±2Gy TBI预处理方案，环磷酰胺以50～100 mg/kg最佳，ATG多用兔ATG，而FCC方案可避免TBI毒性危害，改善生存质量。HID allo-HSCT国外多用Hopkins方案，国内以北京方案为主。(表1)

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表1

替代供者异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的不同预处理方案疗效比较

表1

替代供者异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的不同预处理方案疗效比较

参考文献	供者	例数	中位年龄(岁)	预处理方案	GVHD预防	Ⅱ～Ⅳ急性GVHD(%)	慢性GVHD(%)	OS(%)
Anderlini等[21]	MUD	41	17.6	FCA(100 mg/kg Cy)+TBI	CsA/ Tac+MTX	26.8	31.7	80.5
		38	24.5	FCA(50 mg/kg Cy)+TBI		23.7	22.5	97.4
Kang等[22]	MUD	28	13.5	FCA(120mg/m2 Flu，200 mg/kg Cy)		46.4	35.7	67.9
		29	12.9	FCA(200mg/m2 Flu，120 mg/kg Cy)		41.3	37.9	96.7
陈等欣[23]	MUD	30	11	FCA(兔ATG)		66.7	30.2	95.1
		16	16	FCA(猪ATG)		75.0	49.4	53.6
Samarasinghe等[9]	MSD\ MUD	1 283	21.7	含ATG	NA	13.3	22.0	80.2
		261		含阿仑单抗		6.7	16.9	81.5
Xu等[7]	HID	89	22	北京方案	CsA+MMF+MTX	30.3	30.6	86.1
DeZern等[25]	HID	13	33	Hopkins方案	PTCy+MMF+MTX	15.4	7.7	100.0

注：ATG为抗人免疫细胞球蛋白；HID为单倍体相同的供者；GVHD为移植物抗宿主病；MUD为人类白细胞抗原表型相合无血缘供者；MSD为人类白细胞抗原表型相合同胞供者；OS为总存活率；Flu为氟达拉滨；Cy为环磷酰胺；CsA为环孢素A；Tac为他克莫司；MTX为甲氨蝶呤；NA为未提及；MMF为霉酚酸酯

移植前应用ATG或阿仑单抗预处理能降低GVHD风险^[9]，而移植后GVHD预防也至关重要。目前MUD allo-HSCT多以甲氨蝶呤+钙调磷酸酶抑制剂(CNI)，如环孢素A、他克莫司作为GVHD预防方案^[1]。Inamoto等^[24]回顾性研究发现，应用甲氨蝶呤+他克莫司方案预防GVHD的受者比应用甲氨蝶呤+环孢素A方案者死亡风险低(HR＝0.42，95%CI 0.23～0.80，P＝0.008)。近年来以PTCy为基础的方案广泛应用，也能明显降低GVHD风险^[25]。对于HID allo-HSCT，国内外不同GVHD预防方案均取得了不错疗效。DeZern等^[25]采用PTCy+他克莫司+霉酚酸酯方案，植入良好且GVHD风险较低，总存活率达94.6%。而国内研究对89例受者应用短程甲氨蝶呤+环孢素A+霉酚酸酯方案，Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD和慢性GVHD发生率分别为30.3%和30.6%，疗效与同期MSD allo-HSCT相近^[7](表1)。总之，国外多应用Hopkins+ PTCy方案，疗效佳但需更多大样本数据支持；国内方案多样，但GVHD风险高，需更多研究改进。

体外去T淋巴细胞移植物能促进受者形成稳定混合嵌合体，是GVHD预防的新选择^[26]。Kim等^[27]对67例儿童受者应用体外去T淋巴细胞移植物，5年总存活率和FFS分别为93.8%与83.3%。然而目前研究仍局限于小样本，缺乏与体内去T淋巴细胞方案的随机对照研究验证。

间充质干细胞(MSCs)能诱导免疫耐受，促进干细胞植入^[28]。多中心研究显示，儿童SAA患者的HID allo-HSCT中应用造血干细胞(HSCs)+骨髓MSCs联合移植，Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD与慢性GVHD发生率分别为25.71%和22.86%，中位随访22个月，总存活率可达85.71%^[29]。同样，人脐带MSCs联合植入也有较好的疗效^[30]。MSCs+HSCs联合移植能降低排斥反应与GVHD风险，改善移植疗效，是很有前景的选择。