重型再生障碍性贫血(SAA)是一种起病急、病情重、死亡率高的骨髓衰竭性疾病，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)和免疫抑制治疗(IST)是目前两种主要的治疗手段，年龄≤40岁且具有人类白细胞抗原(HLA)相合同胞供者(MSD)优先选择allo-HSCT，缺乏MSD或年龄>40岁者则选择抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和环孢素A联合的IST^[1]。IST血液学反应时间长，且存在无效、复发、克隆演变等风险^[2,3,4]。近年来，随着移植技术和支持治疗手段的进步，接受单倍体相合造血干细胞移植(haplo-HSCT)治疗的SAA受者逐渐增多，现对其治疗现状及研究进展进行综述如下。

缺乏MSD的IST无效或复发的SAA者，可以采用haplo-HSCT挽救治疗^[5]。一项前瞻性多中心研究纳入了101例接受haplo-HSCT的难治性SAA受者，中位年龄19岁，结果显示28 d内中性粒细胞和血小板植入成功率分别为96.0%和94.1%，Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生率分别为33.7%和7.9%，慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的累积发生率为29.6%，3年总存活率和无失败存活率(FFS)分别为89.0%和86.8%^[6]。DeZern等^[7]分析了20例中位年龄为29岁的接受haplo-HSCT治疗的难治/复发性SAA的临床疗效，发现中性粒细胞中位植入时间为18 d，2例发生Ⅱ度aGVHD，2例发生cGVHD(其中广泛型1例)，中位随访32个月，所有受者均存活且脱离输血。由此可见，haplo-HSCT可以作为难治/复发性SAA的挽救治疗，具有移植物获取方便、造血恢复快的优点。

近年来随着移植相关技术和支持治疗手段的不断进步，无MSD但急需治疗的首诊SAA者亦可采用haplo-HSCT治疗。研究发现接受IST(37例，中位年龄37岁)和haplo-HSCT(76例，中位年龄28岁)的首诊SAA者长期存活率相似(75.6%和83.7%，P＝0.328)，但IST组的长期FFS和血细胞计数完全恢复比例却低于haplo-HSCT组(FFS：38.5%和83.7%，P＝0.001；血细胞计数完全恢复比例：38.2%和83.1%，P<0.001)^[8]。由此可见，缺乏MSD的年轻首诊SAA者接受IST并不能较haplo-HSCT提高长期存活率，反之，低FFS和血细胞完全恢复比例将严重影响患者的长期生活质量^[9]。另外，Xu等^[10]比较了haplo-HSCT和MSD HSCT治疗首诊SAA受者的临床疗效差异，中位年龄分别为22岁和33岁，结果显示haplo-HSCT组的Ⅱ～Ⅳ度及Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的发生率虽然高于MSD HSCT组(Ⅱ～Ⅳ度：30.3%和1.5%，P<0.001；Ⅲ～Ⅳ度：10.1%和1.5%，P＝0.026)，但两者的植入成功率(97.8%和97.1%，P＝0.528)、3年总存活率(86.1%和91.3%，P＝0.358)及FFS(85.0%和89.8%，P＝0.413)均相似。因此，haplo-HSCT亦是缺乏MSD但急需治疗的首诊SAA者可供选择的一种相对安全有效的治疗方法，可以获得和MSD HSCT相似的植入率和长期存活率，但如何更有效降低移植后GVHD的发生率是目前面临的重要挑战。

单倍体相同的供者(HID)是指HLA配型至少为单倍体相合的亲源供者，父母与子女之间单倍体相合的概率为100%，同胞之间单倍体相合的概率为50%，因此每一个受者都存在至少1位HID^[11]。供者的选择尤为重要，目前仍缺乏相应的共识。Xu等^[12]进行了一项多中心的回顾性研究，分析不同供者来源包括父母、同胞以及子女对haplo-HSCT治疗SAA的临床疗效影响，结果显示各组受者的Ⅲ～Ⅳ度aGVHD和cGVHD的发生率、2年总存活率及FFS均相似，多因素分析发现母亲较父亲供者移植后发生cGVHD的风险高(HR＝1.80，P＝0.027)，供、受者ABO血型次要不合是移植后Ⅲ～Ⅳ度aGVHD和无移植物抗宿主病/复发生存率(GRFS)的危险因素(aGVHD：HR＝2.82，P＝0.003；GRFS：HR＝1.86，P＝0.002)，HLA表型不匹配程度高(3/6和5～6/6，HR＝4.70，P＝0.030)是移植后Ⅱ～Ⅳ度aGVHD的危险因素。Ma等^[13]的研究也发现供受者ABO血型次要不合与SAA受者haplo-HSCT治疗后Ⅲ～Ⅳ度aGVHD明显相关(HR＝4.00，P＝0.006)，同时指出供者年龄>30岁亦是Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的危险因素(HR＝8.20，P＝0.041)。此外，长期反复输血致使部分SAA受者体内产生供者特异性抗体(DSA)，从而增加植入失败的风险^[14]，因此DSA也是重要的参考指标。综上分析，对拟进行haplo-HSCT的SAA受者，在条件允许的情况下尽量选择年轻、男性、ABO血型相合以及HLA表型匹配程度高的HID，若有DSA存在，选择无对应HLA抗原的供者或移植前给予相应处理降低DSA滴度。

目前SAA受者haplo-HSCT的移植方案主要包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)-白消安-环磷酰胺为基础的方案(即北京方案)和后置环磷酰胺(PTCy)为基础的方案，其中北京方案是目前国内大部分移植中心最常采用的方案^[15]。

移植物可来源于骨髓和/或PBSCs，两者各有优劣，骨髓富含多种造血支持细胞和细胞因子，但缺点是难以达到植活所需的CD34⁺细胞数，PBSCs获取方便，移植后造血恢复快，但面临着高GVHD风险^[19]，而SAA并不需要GVHD来防止复发。因此，大部分移植中心采用单倍体骨髓和PBSC联合移植。此外，单倍体移植物联合间充质干细胞(MSC)或脐带血移植亦占有一定比例。

间充质干细胞(MSC)具有强大的造血支持和免疫调节作用，联合输注可能在一定程度上降低haplo-HSCT术后GVHD的发生率^[20,21]。一项多中心的研究共纳入35例中位年龄11.5岁的难治性SAA受者，采用haplo-HSCT联合供者骨髓MSCs输注挽救治疗，分别在移植前6 h和移植后14 d输注MSCs，中位细胞数为34×10⁶/kg，结果显示中性粒细胞和血小板的中位植入时间分别为14 d和18 d，Ⅱ～Ⅳ度aGVHD和cGVHD发生率分别为25.71%和22.86%，巨细胞病毒(CMV)和EB病毒血症发生率分别为31.43%和48.57%，中位随访22个月，总存活率为85.71%，提示haplo-HSCT联合MSCs输注治疗SAA在GVHD的预防上可能存在一定的优势^[22]。然而，近来一项比较haplo-HSCT和haplo-HSCT联合MSCs输注治疗SAA的荟萃分析^[23]结果显示，两者在Ⅱ～Ⅳ度aGVHD发生率(30.6%和29.8%, P＝0.123)、cGVHD发生率(30.0%和25.4%, P＝0.187)及2年总存活率(85.2%和84.9%，P＝1.000)方面差异均无统计学意义，提示对于接受haplo-HSCT治疗的SAA受者而言，预防性给予MSCs联合输注可能缺乏相应的循证医学证据。

脐带血作为HSCs的重要来源之一，采用haplo-HSCT联合脐带血移植可以通过脐带血HSCs的早期植入从而缩短术后中性粒细胞缺乏的时间^[24]。Liu等^[25]回顾性分析了146例接受haplo-HSCT联合无关脐带血移植的SAA受者的临床疗效，其中既往接受过IST者占19.86%，所有受者中位年龄为25岁，输注单倍体移植物前8 h回输脐带血，输注的脐带血所含CD34⁺细胞中位数为0.54×10⁵/kg，结果显示中性粒细胞和血小板的中位植入时间分别为11 d和15 d，Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的发生率为31.43%和10.00%，cGVHD的发生率为36.23%，其中59.6%的受者发生了移植后感染，病毒血症占2.74%，4年总存活率为81.4%。另外，通过对比接受haplo-HSCT联合无关脐带血移植与IST的SAA患者临床疗效差异发现虽然两者的4年总存活率相似(80.1%和80.1%，P＝0.71)，但前者的FFS高于后者(77.8%和48.0%，P<0.0001)^[26]。因此，haplo-HSCT联合脐带血移植治疗SAA安全有效，但其临床疗效能否较单独haplo-HSCT有所提高尚需进一步研究。

植入失败是SAA受者haplo-HSCT治疗后需要重点关注的问题，据报道，输注的CD34⁺细胞数量≤2×10⁶/kg以及存在DSA是植入失败的独立危险因素^[14,27,28]。aGVHD是SAA受者haplo-HSCT术后早期死亡的主要原因之一，研究发现供、受者HLA配型不匹配程度高以及ABO血型次要不合均与移植后aGVHD的发生密切相关^[12,13,29]，除此之外，年龄也是重要的影响因素，供者年龄>30岁是SAA受者haplo-HSCT术后Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的独立危险因素^[13]，受者年龄<20岁或>45岁移植后发生aGVHD的风险增高^[12,30]。移植前大量的输血史、一般情况差以及年龄≥40岁均为SAA受者haplo-HSCT术后存活率的重要负性影响因子^{[10,12,13,30,31]}。另外，输注的单个核细胞(MNC)数量亦与总存活率相关，研究发现中等数量的MNC(6～10×10⁸/kg)是总存活率的有利因素，但另一研究显示输注MNC≤8×10⁸/kg的SAA受者死亡风险增高^[12,29]，故而MNC数量与总存活率的相关性还需进一步的探讨，其他预后不良的指标还包括诊断到移植的时间(≥12个月)、铁蛋白水平高(≥800 μg/L)等^[12,32,33]。

目前haplo-HSCT在SAA的治疗中占有十分重要的地位，具有获取方便、造血恢复快、生存质量高、较少出现复发和克隆演变等晚期并发症等优点。近年来随着移植技术不断进步和支持治疗手段不断升级，特别是北京方案和以PTCy为基础的方案相继提出，SAA的haplo-HSCT已取得相对令人满意的临床疗效。对于IST无效/复发的SAA以及缺乏MSD但急需治疗的首诊SAA患者，均可选择haplo-HSCT，但仍需要重点关注有无移植相关并发症特别是GVHD的发生。