局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)是原发性肾小球肾炎常见的病理类型之一，目前尚无特效的治疗方法，约50%的患者在5~10年内进展至终末期肾脏病，即使在肾移植后FSGS仍有很高的复发率，复发性FSGS可导致早期的移植肾功能丧失，治疗困难。

Francis等^[1]从澳大利亚和新西兰透析及移植登记处获取了从1992年至2011年经活检证实为原发性FSGS的共736例肾移植受者，其中FSGS复发率为76%，活体肾移植较尸体肾移植中位移植肾存活率高(14.8年比12.1年)，复发性FSGS及未复发性FSGS5年移植肾存活率分别为52%及83%。在近期的一项国际多中心回顾性队列研究中，收集了2005年至2015年15家移植中心11 742例成人肾移植受者数据，共纳入了176例经病理证实原发肾病为特发性FSGS的受者，其中57例受者肾移植术后复发FSGS，复发率为32%，复发受者中，39%的受者在5年内移植物功能丧失。在该队列研究中，45%的二次肾移植受者因FSGS复发而导致移植肾功能丧失，而100%的三次肾移植受者因FSGS复发而导致移植肾功能丧失^[2]。儿童数据方面，北美儿童肾移植协作研究收集了1987~2001共338例原诊断为FSGS的受者，移植术后导致17%的活体供肾及14%的尸体供肾功能丧失^[3]。与其他原因的移植相比，FSGS受者的移植物存活率明显降低，FSGS受者的5年移植物存活率为81%，而非FSGS受者的5年移植物存活率为88%。在肾移植儿童受者中，移植物结局的差异更为明显，FSGS儿童受者5年移植存活率为68%，而非FSGS儿童受者为93%^[4]。

研究表明，儿童(年龄小于15岁)、高龄、严重的蛋白尿、快速进展至终末期肾脏病、非黑种人、低或高体重指数、自体肾切除、复发后再次肾移植等是复发性FSGS的危险因素^[2,5,6]。

另一方面，遗传相关的FSGS被认为是低复发风险，在与FSGS发病相关的多个突变基因中，NPHS2是最受瞩目的，NPHS2定位于染色体1q25-31，编码足细胞裂孔膜蛋白，该基因的突变是引起遗传性FSGS最常见的原因之一，纯合突变往往引起家族性激素抵抗型肾病综合征，这类型的患者往往快速进展至终末期肾脏病阶段，但有意思的是，此类患者在肾移植术后FSGS的复发率极低。在一项国际研究中，调查了83例至少接受一次肾移植的儿童FSGS受者，基因分析显示11例FSGS受者存在NPHS2基因纯合突变或杂合突变，这11例受者中无一人在肾移植术后复发FSGS，而无该基因突变的受者复发率则高达45%^[7]，该结论同样被其他人的研究所证实^[8]。NPHS2基因突变导致肾移植术后FSGS低复发率的具体机制目前尚不清楚，因基因突变引起的FSGS在肾移植术后复发率低，该发现或可应用于临床预测FSGS患者在肾移植术后复发的风险。

因此，对于原发病为FSGS的肾移植受者，术前评估相关危险因素，必要时行基因检测对于评估术后复发具有重要意义。

在病理改变方面，肾移植术后复发性FSGS早期通常表现为足细胞病变，足突消失，但无明显的局灶性硬化，随着疾病的进展可逐渐演变为足突融合^[9,10]，在肾移植术后2~6个月的移植肾连续性病理切片中发现，病变逐渐发展为肾小球节段性损害、足突分离、上皮增生以及毛细血管泡沫细胞形成。因此，早期行电镜检查有助于观察到足突广泛融合，如出现上述情况，应考虑行移植肾重复肾活检^[11]。

国外多中心研究对19例FSGS患者的24次肾移植术后FSGS复发进行了病理分型，结果发现81%的复发的病理类型和原肾相同，同时也存在转型的病例，其中4例由经典型转变为塌陷型，2例塌陷型转变为经典性，1例细胞型转变为经典型，没有发现细胞型和塌陷型之间互相转变^[12]。Canaud等^[13]对77例自体肾诊断为FSGS或特发性肾病综合征并行肾移植的受者进行了回顾性的研究，其中25例术后出现FSGS，仅3例受者FSGS病理分型相同，结论认为病理分型对于预测复发和预后没有意义。

FSGS可在肾移植术中开放循环后即刻复发，强烈提示循环中存在致病因子，血浆置换对术后复发性FSGS治疗有效进一步支持发病机制中循环因子参与的假设。最为著名的是Gallon等^[14]的病例报道中，1例既往诊断为原发性FSGS的受者在移植术后第二天即出现大量蛋白尿(>10 g/24 h)，经病理活检明确为复发性FSGS，虽然术前及术后积极进行了血浆置换，但最终因疾病进展行移植肾切除术，切除的供肾二次移植给了1例66岁2型糖尿病肾病的尿毒症受者，术后该受者肾功能恢复良好，尿蛋白明显减少，移植肾活检提示病理较前改善，该病例强烈支持FSGS受者循环中存在致病因子。另外病理结果也提示在肾小球形成瘢痕之前是可以逆转的。该结果在动物实验中同样也可被验证，将健康大鼠肾脏移植入FSGS大鼠模型中可引起移植肾FSGS，而将FSGS模型鼠肾脏移植入健康大鼠体内蛋白尿及病理损伤获得缓解^[15]。

在众多致病因子中，研究较多的是可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(suPAR)。复发性FSGS主要的病理特点是足细胞的损害，Wei等^[16]给Plaur-/-(uPAR基因敲除)小鼠静注不同剂量的重组型suPAR，结果发现静注20 μg或以上剂量的suPAR小鼠24 h后出现蛋白尿，同时病检观察到足细胞显著的suPAR沉积，进一步发现足细胞上β₃整合素的活化与suPAR剂量呈正相关，而低剂量suPAR注射小鼠未观察到蛋白尿及suPAR的沉积。接着该研究小组将野生型小鼠的一边肾脏切掉，移植入Plaur-/-小鼠的一边肾脏制成模型，予注射低剂量的LPS激活单核细胞释放suPAR，24 h后发现移植入的Plaur-/-小鼠肾脏有suPAR的沉积，同时在野生型鼠原肾及移植肾均观察到了足突细胞的广泛融合，提示受者内源性的suPAR可引起移植肾的病变，在sPlaur鼠模型中，注射uPAR特异型抗体组较注射IgG抗体组蛋白尿水平、组织病理评分均有明显的改善，提示中和suPAR可改善其导致的肾脏损伤。有研究发现FSGS受者血清suPAR较其他肾病受者血清suPAR明显升高，研究进一步将FSGS分成原发性FSGS、肾移植术后复发性FSGS及未复发性FSGS3个亚组，结果发现术后复发性FSGS受者组在术前血清suPAR浓度最高^[16]，由此提示术前suPAR水平或可预测FSGS术后复发的风险。同样的结论在其他研究中也被证实^[17]。然而，在Bock等^[18]的研究中，并未观察到FSGS受者、非FSGS受者及健康对照组血浆suPAR水平差异有统计学意义。近期一项研究中，在野生型和uPAR-/-小鼠模型中，即使在注射高剂量重组uPAR的情况下也不会引起蛋白尿、足细胞消失或细胞骨架断裂，注射suPAR仅在野生型小鼠的肾小球内皮细胞而不是足细胞中沉积，而在uPAR-/-小鼠中未检测到有沉积物，该研究同时还评估了重组uPAR对原代培养人足细胞的影响，结果发现uPAR没有导致足细胞损伤^[19]。因此suPAR是否在FSGS受者中特异性升高及具有致病作用目前仍存在争议。

除了suPAR，另有研究提示抗CD40是参与FSGS的重要致病因子之一。Delville等^[20]收集20名经病理确诊为FSGS的ESRD受者肾移植术前的血清标本，其中10例受者在术后复发FSGS，利用蛋白质微阵列芯片技术从9 000种抗原底物中最终筛选出10种证实在复发性FSGS受者中较非复发性FSGS受者显著升高的抗体，通过ROC曲线预测术后复发风险，发现7种抗体(CD40、PTPRO、CGB5、FAS、P2RY11、SNRPB2、APOL2)共同预测术后复发的准确率为92%，而单独抗CD40预测的准确率则达到了72%。进一步的实验发现在复发性FSGS受者细胞外的CD402个β链区域抗原表位发生改变，免疫组化利用兔多克隆抗体发现在FSGS受者肾脏足突细胞有CD40强染色，而在正常肾脏足细胞未发现有染色。体外实验中，提纯复发性FSGS受者血清中的抗CD40抗体与足突细胞培养可引起足突细胞损伤，使用多克隆CD40抗体阻断剂可部分逆转足突细胞损伤。

血浆置换目前是复发性FSGS的一线治疗方案，自1985年首次报道血浆置换成功应用于复发性FSGS^[21]，无数的案例证实血浆置换对该疾病不同程度有效。据统计，血浆置换可使70%的儿童受者及63%的成人受者获得缓解^[22]。然而有人质疑该数据过于夸大血浆置换的效果，因为多数有良好临床获益的案例为FSGS复发后血浆置换早期的介入。复发性FSGS经典的血浆治疗方案为每周3~4次，每次交换1~2倍的血浆量，共8~12次治疗至病情获得缓解。亦有人提出围手术期积极进行血浆置换有助于预防术后FSGS的复发，Gohh等^[23]的研究中，给10例高复发风险的FSGS受者在围手术期进行至少8次的血浆置换，其中4例曾快速进展至终末期肾脏病的FSGS受者无一人复发，6例因复发FSGS导致首次移植肾功能丧失的二次移植受者复发率为50%。近期发表的一篇关于血浆置换治疗肾移植术后复发性FSGS疗效的Meta分析中，共纳入了6项非随机对照研究共117例受者，运用随机效应模型发现，血浆置换使复发性FSGS获得部分缓解或完全缓解的RR值为0.38，提示血浆置换治疗有效，获得蛋白尿缓解的中位治疗次数为9~26次^[24]。

近年来，利妥昔单抗越来越多地应用于肾移植术后复发性FSGS的治疗，并取得令人惊喜的效果。Fornoni等^[25]研究了41例具有肾移植术后高复发风险的FSGS受者，其中27例在肾移植术后24 h内接受利妥昔单抗(375 mg/m²)治疗，结果发现在12个月的随访中，治疗组的蛋白尿发生率较对照组低，估算肾小球滤过率(eGFR)较稳定。同时该研究还发现利妥昔单抗具有保护足细胞SMPDL-3b蛋白并调节酸性鞘磷脂酶的作用，该作用独立作用于清除B淋巴细胞外。在一项多中心回顾性研究中，纳入了19例肾移植术后FSGS复发受者，FSGS复发后利妥昔单抗直接应用或其他传统的治疗方式失败后介入，结果9例受者获得了完全缓解，3例受者获得了部分缓解，对利妥昔单抗治疗有反应的受者与无反应性受者5年移植物存活率分别为100%及36.5%。值得一提的是，其中14例受者在应用利妥昔单抗治疗期间发生了严重的感染，其中16例为细菌感染，4例巨细胞病毒感染，1例卡氏肺孢子虫感染^[26]。

随着研究发现B71在FSGS受者足细胞上的表达，为阿巴西普应用于肾移植术后复发性FSGS受者提供了依据^[27]。在Yu等^[28]的研究中，阿巴西普被应用于4例肾移植术后复发性FSGS受者及1例激素抵抗型原发性FSGS受者，对肾移植术后复发性FSGS受者的治疗剂量为10 mg/kg，在10~48个月的随访中，尿蛋白均获得显著减少。然而目前使用阿巴西普治疗肾移植术后复发性FSGS的报道仍较少，亦有使用后治疗失败的案例^[29]，更多样本量及疗效观察仍需进一步研究。

免疫吸附是近年来兴起的一种治疗手段，蛋白A免疫吸附是目前应用最广泛的方式，因蛋白A免疫吸附柱可以循环使用，因此是在血浆置换技术上的改良升级，既不使用到血浆，也提高了受者的耐受性。法国的一项研究选取了12例因肾移植术后早期FSGS复发而接受免疫吸附治疗的儿童受者，8例获得完全缓解，2例获得部分缓解，2例无缓解，然而在治疗3个月后8例儿童受者仍需依赖免疫吸附治疗获得缓解^[30]。免疫吸附在成人复发性FSGS疗效方面类似于儿童，但同样大部分受者缓解后仍需依赖于免疫吸附治疗^[31,32]。

对于复发性FSGS，促肾上腺皮质激素(ACTH)凝胶是另一可供选择的药物之一。Alhamad等^[33]选取了20例移植术后复发FSGS对血浆置换及利妥昔单抗治疗抵抗的受者，其中15例在明确复发时接受过血浆置换，10例曾接受利妥昔单抗治疗，ACTH凝胶治疗后受者尿蛋白肌酐比明显改善，10例(50%)受者获得完全或部分缓解，虽然受者反应不同，ACTH凝胶可能是治疗移植后对血浆置换和利妥昔单抗无反应的FSGS受者的有效方法之一。ACTH凝胶自20世纪50年代开始用于婴儿痉挛，但也被FDA批准用于肾病综合征。然而，ACTH凝胶的使用资料大多局限于原发性肾小球肾炎。ACTH凝胶治疗FSGS的最大经验之一包括24例特发性FSGS，其中91%的受者曾接受过平均2.2种免疫抑制药物的治疗，29%的受者病情得到缓解，大多数受者对激素耐药。这表明ACTH的治疗作用不仅仅是皮质类固醇介导的，还可能通过黑素皮质素1受体(MC1R)15发挥额外的抗炎作用，活化肾小球足细胞表达的MC1R被认为是ACTH凝胶降蛋白作用的机制之一^[34]。

综上，肾移植术后FSGS复发率高，移植肾长期预后不良，具体的发病机制目前仍不十分明确。肾移植术后复发性FSGS治疗难度大，尽管治疗方式多种多样，并获得了令人惊喜的疗效，但基于研究病例数均相对较少，更大规模及随机对照试验需进一步进行。