糖原贮积病Ⅳ型(GSD Ⅳ)又称Andersen病，是一种由GBE1基因编码的糖原分支酶(GBE)缺陷所致的糖原代谢障碍的常染色体隐性遗传病^[1,2,3]。GSD Ⅳ型在世界范围内的发病率为1/600 000~1/800 000，占糖原贮积病的3%^[4]。迄今为止发现了40多种可引起GSD Ⅳ型的突变^[5,6]。GBE又称淀粉-(1，4-1，6)葡萄糖基转移酶，在糖原合成的最后一步将α-1，4糖苷键变为α-1，6糖苷键，GBE缺乏或酶活性降低可导致糖原合成障碍，导致骨骼肌、心肌、肝脏、神经系统受累，从而出现相应的症状和体征^[5,7]。

GSD Ⅳ型临床表现具有异质性，发病年龄、疾病严重程度不同，分为肝型和神经肌肉型^[4]。肝型分为进展性(经典)肝型和非进展性肝型^[8,9,10]。神经肌肉型可表现为肌病、心肌病、呼吸困难、中枢及周围神经系统功能障碍^{[11,12,13,14,15,16]}。GSD Ⅳ型临床表现缺乏特异性，需肝脏活检测定GBE酶活性、组织病理检查或基因分析明确诊断^[17]。肝移植可补充肝内GBE酶活性，纠正肝功能。自1984年首例GSD Ⅳ型进行肝移植治疗后^[18]，肝移植被越来越多的应用于治疗GSD Ⅳ型引起肝功能衰竭的病例。因此，肝移植是治疗GSD Ⅳ型一种有效的手段。本文就肝移植治疗GSD Ⅳ型的研究进展作一综述。

根据主要受累器官，GSD Ⅳ型分为肝型和神经肌肉型，前者以经典的进展性肝型最常见，此类型以肝脾肿大、腹水、门脉高压等肝硬化的表现为特点，如果不进行肝移植治疗，常在5岁前死于肝功能衰竭。目前尚无特定的方案治疗GSD Ⅳ型，因此，肝移植是治疗GSD Ⅳ型的唯一有效手段，针对出现进展性肝硬化、肝功能衰竭的患者均需考虑行肝移植治疗^[19]。肝功能衰竭是GSD Ⅳ型患者进行肝移植治疗的最主要的适应证^[9]。此外，Alshak等^[20]研究报道了1例因肝衰竭合并有肝脏腺瘤行肝移植的病例。Aksu等^[7]研究报道了1例肝移植纠正心功能衰竭的病例，该受者肝移植前出现进行性呼吸困难和乏力(NYHA心功能分级为Ⅲ级)，肝移植术后6个月无心力衰竭的症状。为使儿童受者在肝移植术后获得长期生存和良好的生活质量，临床医师需进行个性化评估，对每一例肝移植指征如疾病的严重程度及肝外器官受累情况进行全面评估。

术前评估是肝移植治疗GSD Ⅳ型的重要环节。肝移植术前对肝脏行组织病理学检查一方面可明确肝硬化的诊断，另一方面可帮助GSD Ⅳ型的准确诊断，表现为肝细胞显著增大并含有过碘酸希夫(PAS)染色阳性和耐淀粉酶的包涵体。因活体肝移植与其他手术类型相比有不可替代的优势，如获取方便、供肝质量好、减轻家庭经济负担等，因此成为许多肝移植中心治疗GSD Ⅳ型的首选方式^[21]。虽然GSD Ⅳ型为常染色体隐性遗传病，但国外有关使用杂合子父母供肝的活体肝移植报道均获得了满意疗效，无因杂合子父母供肝而导致发病和死亡的病例^{[7,22,23,24,25]}。肝外器官受累在肝移植术后可能持续存在甚至进展，以心肌病变最常见。因此，肝移植术前应对肝脏、心脏、神经系统、肌肉等进行全面仔细的评估，对受者心脏方面的评估尤为重要，必要时对受累器官(如：心脏、肌肉)进行组织病理学检查。此外，因肝移植术前心电图、心脏多普勒超声等检查结果对肝移植术后心肌病变的预测不确切^[26]，必要时可在肝移植术前对受者行心肌活检，根据心肌活检是否含有PAS染色阳性和耐淀粉酶的包涵体等评估肝移植术后心肌病变的可能性，以免肝移植术后出现严重心脏并发症。

肝移植术后，受者肝功能恢复正常，门静脉高压缓解，脾肿大改善，生活质量得到了显著提升。在长达13.5年的随访中，大多数受者肝移植术后未发生代谢后遗症如心肌病、肌病及神经系统并发症，肝移植不仅能拯救受者生命，还能提高其生活质量^[28]。GSD Ⅳ型发病愈早预后越差，晚发者病情相对稳定。有研究报道术前伴有生长发育障碍的儿童受者在肝移植术后生长发育情况得到改善^[22,29]。Selby等^[18]报道了1例GSD Ⅳ型患儿在肝移植术后的心肌活检中支链淀粉酶明显吸收。该儿童受者在肝移植术后3周有13%的心肌区域受损，1年后该心肌支链淀粉酶含量下降到5.9%。异常糖原减少的机制尚不清楚，可能是由于供者细胞从移植肝到受者心肌的微嵌合所致^[9,30]。在已报道的肝移植治疗GSD Ⅳ型的病例中，有2例需要进行二次肝移植，1例由于移植物功能丧失，另1例由于ABO血型不相容所致的排斥反应^[24,31]。Aksu等^[7]报道了1例GSD Ⅳ型受者肝移植术前有心力衰竭的表现，随访至肝移植术后6个月无心力衰竭症状。2004年，Bruno等^[11]报道了1例在出生时表现出严重的膝关节、踝关节、肘关节和腕关节肌张力减退和挛缩畸形的GSD Ⅳ型儿童。该受者在3岁时因进行性肝硬化和肝功能衰竭进行肝移植，术后3年表现为轻度肌张力减退和关节弯曲。

肝移植仅能改善肝功能，肝外表现可进展而导致不良预后，尤其是心肌异常糖原沉积所致的心力衰竭^[32]。Willot等^[33]报道了2例GSD Ⅳ型儿童分别在肝移植术后的6.3年和1年死亡，2例均死于心肌病导致的心力衰竭。尸检行心肌组织病理学检查发现心肌广泛纤维化，残余心肌纤维肥大，PAS染色阳性，耐淀粉酶包涵体广泛浸润心肌。心肌受累的GSD Ⅳ型患者可作为心脏移植的候选者，目前尚无进行肝-心联合移植的病例。关于GSD Ⅳ型进行心脏移植的经验和报道较少，Ndugga-Kabuye等^[34]在2019年报道了1例以扩张型心肌病为初始表现的成人GSD Ⅳ型受者。该受者经心肌活检和基因检测证实为GSD Ⅳ型，心脏移植术后预后良好，在心脏移植门诊密切随访。此外，加强对基因型-表型与GSD Ⅳ之间关系的研究可帮助临床医师更好地理解疾病预后并指导临床决策。

目前，GSD Ⅳ型尚无酶替代治疗或其他药物治疗方法，肝移植可以改善肝功能挽救生命。且肝移植术后大部分GSD Ⅳ型不会发生心肌病、肌病等肝外器官受累，是治疗GSD Ⅳ型的唯一选择。应用杂合子父母供肝的亲属活体肝移植是安全有效的。此外，术前应对GSD Ⅳ型受者全面评估，合理把握手术时机，术后长期规律随访，警惕GSD Ⅳ的肝外器官受累，尤其需注意心肌病的发生和进展，必要时行心脏移植，以改善其预后。对GSD Ⅳ型中基因型-表型之间联系的研究可为临床决策提供指导意义。