服药后0~12 h的血药浓度-时间曲线下面积(area under the concentration-time curve，AUC_{0-12 h})是反映给药期间MPA在体内总释放量的最佳指标，Li等^[5]发现肾移植后相同时间内，亚洲人群剂量校正后的MPA AUC_{0-12 h}显著高于高加索人/非裔美国人，并进一步指出亚洲移植受者的MMF合理剂量应比白种人或非裔美国人低20%~46%。Meaney等^[6]研究表明钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)和性别是导致肾移植术后MPA药代动力学和不良反应的受者间差异的重要原因，女性受者MPA清除更慢，尤其在联用他克莫司的女性受者中，能观察到显著升高的MPA AUC_{0-12 h}和更为频繁、严重的胃肠道副反应。

药物的效应及人体对药物的反应均受到发育变化的影响，如年龄相关的身体组成改变、关键酶的表达、肾功能的发育等。2019年的一项研究显示从新生儿到成人，不同UGTs蛋白表达丰度发生不同程度的增长^[7]。一项纳入20例儿童和13例成人造血干细胞移植受者的研究发现经单位体重校正后的成年受者MPAG/MPA比值显著高于儿童受者，这可能与成人和儿童受者肝脏中UGTs表达丰度差异相关^[8]。<6岁的儿童相较于青少年及成年人，为达到类似MPA暴露水平，所需MMF的单位体重剂量更大，这可能与他们的代谢清除率更高有关^[9]。Tang等^[10]在26例高龄和54例年轻肾移植术受者中探究年龄对MPA的药动学/药效学影响，结果显示高龄和年轻肾移植术受者IMPDH活性、MPA AUC_{0-12 h}及IMPDH活性-时间效应曲线下面积等在两组间比较差异均无统计学意义。另一项研究在使用EC-MPS的受者中观察到一致的结果^[11]。因此，尽管通常认为高龄肾移植受者有较低的急性排斥反应发生率和较高的因严重感染引起的死亡率，但这与MPA在高龄人群中的药物处置过程无关。

低蛋白血症状态可直接影响血中MPA与白蛋白结合，导致MPA游离分数升高，加快整体MPA的代谢消除，导致其浓度降低。Sheng等^[12]采用群体药动学的方法建立总MPA和fMPA的线性蛋白结合模型，其中白蛋白水平是MPA蛋白结合常数的显著影响因素。这与我们在监测工作中的观察结果一致，尽管白蛋白水平分布狭窄(34.6~48.4 g/L)，仍可观察到其对MPA游离分数的影响作用^[13]。移植肾功能对MPA药动学过程的影响具有二重性，MPA代谢产物MPAG经肾脏排泄，肾功能不全时MPAG可发生累积，进一步通过肝肠循环增加MPA体内水平，而其累积到一定程度可导致MPA从其结合位点移位，引起MPA游离分数升高，MPA清除率显著升高^[14]。

胃肠道紊乱可能导致MPA生物利用度显著降低。有研究者纳入49例接受造血干细胞移植受者并采用一级消除的单室模型描述MPA代谢特征，发现腹泻则会使MPA肠肝循环效率降低37.5%，进而降低MPA的血药浓度^[15]。肾移植后其他伴发疾病亦可能显著影响MPA代谢过程，Okour等^[4]研究指出患有糖尿病的肾移植受者的MPAG清除率可降低约19%。Vial等^[16]采用荧光猝灭法考察MPA的体外结合性能，发现脂肪酸(4~100 μmol/L)和胆红素(0.5~5.0 μmol/L)可以降低MPA体外蛋白结合能力。因此，高甘油三酯血症或高胆红素血症受者体内MPA游离分数可能显著升高。

联合用药对MPA代谢的影响主要通过干扰MPA胃肠内吸收及肝肠循环过程实现。MPA常与CNI和糖皮质激素组成三联免疫抑制方案，其中环孢素A能抑制多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)2介导的MPAG胆汁分泌，阻碍MPAG通过肝肠循环重新代谢成MPA，造成MPA体内水平下降约30%~40%，尚未发现他克莫司与MPA间的药物相互作用^[3]。糖皮质激素可能通过诱导UGTs活性，加强MPA葡萄糖醛酸化，使MPA清除加快。在儿童肠移植受者中观察到糖皮质激素进行剂量下调时，MPA AUC_{0-12 h}显著增加，因此在移植术后糖皮质激素逐渐下调的关键阶段，对MPA进行TDM是有必要的^[17]。另外，质子泵抑制剂常被用于治疗与使用免疫抑制剂相关的胃酸分泌过多和其他胃肠道并发症，其能通过提高胃内pH值造成MMF吸收障碍，降低药物生物利用度并可作为P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的底物，抑制MPA经P-gp介导的转运过程，导致MPA峰浓度和AUC_{0-12 h}的降低^[3]。不同MPA剂型受质子泵抑制剂的影响不一，一项多中心、随机、前瞻性的安慰剂对照临床试验中纳入19例服用MMF和21例服用EC-MPS的受者，结果显示MMF组联用泮托拉唑可引起MPA暴露量显著降低，而EC-MPS组则呈现相反的效应，这可能是由于EC-MPS在肠道碱性环境下释放吸收引起相互作用逆转，因此临床医师在开具联合用药处方时应考虑到MPA剂型因素的影响，EC-MPS独特药动学特征或许可以成为围手术期联合使用的优先考虑^[18]。

体内许多大分子蛋白质和与蛋白结合的药物可在血浆置换治疗过程中被清除，有研究者纳入6例行血浆置换治疗的肾移植术受者，发现MPA暴露量在治疗过程下降(19.49±24.83)%，且主要损失在药时曲线上前4 h区段。因此建议对于行血浆置换的受者应在进行治疗前增加约20%的MMF给药剂量或应在MMF给药后4 h再进行治疗^[19]。

作为介导MPA代谢的主要酶，UGTs基因多态性是不同个体间葡萄糖醛酸化活性存在明显差异的重要原因之一。UGT1A9提供了MPA葡萄糖醛酸化至MPAG的主要催化能力，一项荟萃分析纳入了37项研究，结果显示携带UGT1A9 275T>A突变的受者MPA暴露显著低于非携带者，275T>A位于UGT1A9启动子区域，可引起UGT1A9表达上调，但该突变位点仅在白种人群中相对常见，亚洲人群中则很少甚至没有^[20]。一项127例接受MMF的肾移植受者研究显示，携带UGT2B7 11+985A>G受者的MPA AUC_{0-12 h}比11+985AA型纯合子受者高48%，该突变位点可以解释MPA药动学个体间差异的11.2%^[21]。MRP2参与MPA及其代谢产物在肝、肾中的转运，其编码基因ATP结合盒亚家族C2(ATP Binding Cassette Subfamily C Member 2，ABCC2)于5'-UTR区24C>T单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与UGT1A9I399 T >C存在交互效应，可导致较低的MPA清除率和较高的MPA暴露量^[22]。目前，关于ABCC2 24C>T对MPA药动学的影响仍存在争议，部分研究报告中并未观察到其对MPA药动学参数的显著影响。其关联作用的复杂性可能由于当联用环孢素A时，MRP2活性被抑制，掩盖了基因多态性对MPA体内处置过程的影响。另有研究显示肾移植供者ABCC2 1249G>A与MPA峰浓度降低，AUC_{0-12 h}下降及清除率升高相关，且该效应与环孢素A呈协同作用^[23]。总体而言，MPA的药物基因组学研究应用距离精准医疗和指导临床合理用药尚存一定差距，仍需继续扩大样本的临床研究对SNPs的效应进行探究和验证。

是否有必要对MPA进行TDM是一个长期以来被广泛讨论的问题，现有的MPA药动学/药效学的相关研究提示了不一致的研究结果：早期研究中，van Gelder等^[24]纳入了154例接受同种异体肾移植术的白种人受者开展随机、双盲临床实验，入组的受者均采用MMF、环孢素A和激素的三联用药，研究结果显示移植后6个月内，MPA暴露量和经活检证实的急性排斥反应之间存在明显的负相关。一项前瞻性的研究纳入137例法国肾移植受者，分为MMF 2 g/d的固定剂量组与基于MPA AUC_{0-12 h}目标(40 mg·h·L^-1)调整剂量的浓度控制组，结果显示与固定剂量组相比，浓度控制组治疗失败和急性排斥发生率更低，尽管两组中观察到MPA相关不良反应发生率并无显著差异，但基于MPA TDM的给药策略在预防术后排斥反应上的获益得到肯定^[25]。与上述研究结论不同的是，FDCC研究基于19个国家16个中心的901例肾移植受者数据，却未发现浓度控制组受者移植术后1年治疗失败或活检证实的急性排斥反应率降低^[26]。Wang等^[27]通过荟萃分析发现MMF浓度控制组与固定剂量组间治疗失败、肌酐清除率、胃肠道不良事件、血液系统不良事件和恶性肿瘤等发生率均无统计学意义。此外，浓度控制组的总体感染发生率更高(36.0%和30.9%)。引起上述研究结果差异的原因可能是纳入研究受者联合用药方案(环孢素A或他克莫司)、排斥反应发生风险及估算MPA AUC的有限采样方法存在差异。

随后的研究关注了不同免疫风险的肾移植术后受者。急性排斥反应发作的风险增加是CNI在移植术后减量/停药的主要限制，Mourer等^[28]报道当CNI在4周的时间内逐渐减少，当控制MPA AUC_{0-12 h}约75 mg·h·L^-1(范围60~90 mg·h·L^-1)时，受者耐受良好，术后6个月排斥反应发生率低(3.8%)，因此，当CNI从包含MMF在内的三联方案中撤出时，对MPA进行TDM以控制其有效暴露对预防排斥反应发生是有益的。另有研究通过建立时间-事件模型发现移植术后1年CNI血药浓度水平与急性排斥反应发生、移植物功能丧失和死亡无显著相关性，因此仅监测CNI浓度评估肾移植术受者预后是不充分的，而MPA暴露量则可作为更好的疗效预测因子，MPA AUC每增加1 mg·h·L^-1，上述不良事件风险降低4%^[29]。尽管现有研究中对MPA进行TDM的意义仍存在不同的讨论，开展MPA TDM对于免疫风险高的受者(如移植术后早期、无诱导药物、CNI减量或停用、不联用激素者等)而言，仍被认为是降低移植术后排斥反应发生及优化MPA个体化用药的重要举措^[1]。

目前国内外的移植中心建议将MPA AUC_{0-12 h}控制在30~60 mg·h·L^-1，此治疗窗范围在新发布的MPA个体化治疗共识报告中被推荐等级为(B，II)^[3]。MPA的不良反应包括胃肠道不适，血液系统异常和感染，其诱发机制复杂，通常仅能在部分研究中观察到单一类别的不良反应与MPA暴露水平间的关联。有研究认为60 mg·h·L^-1的作为治疗窗上限不能充分界定MPA相关不良反应发生与否，因此，不应被解释为判断药物毒性发展的阈值，尤其对于感染等不良反应^[30]。一项研究中当MMF与他克莫司联用时，移植术后28 d时MPA AUC_{0-12 h}<50 mg·h·L^-1受者的腹泻发生率高达56%，远高于其余>50 mg·h·L^-1的组别受者，该研究中不同AUC分组中纳入腹泻的受者数目少，且并未提供包括其他类型不良反应等更详细的统计学数据，具有一定局限性^[31]。另有研究对240例肾移植受者尿和血中BK病毒检测，结果显示95例(40%)受者持续病毒尿，48例(20%)持续病毒血症，17例(7%)经活检证实BK病毒相关肾病，多因素分析中MPA AUC_{0-12 h}>50 mg·h·L^-1即为肾移植术后BK病毒感染的危险因素^[32]。综上所述，MPA药动学特征的高度变异性和明确的药动学/药效学关联性是推进MPA进行TDM的关键依据，通过TDM对肾移植术后受者进行MPA给药方案优化能降低术后排斥反应风险，对于MPA治疗窗目标窗口的更新与设置仍有待更多高质量的研究证据去探索和发现。

全点采血计算AUC_{0-12 h}的方法具有采血不便，费用高、受者依从性差等限制性，有限采样法(limited sample strategy，LSS)可通过采集有限标本，建立AUC与各时间点药物浓度关系模型方程实现对AUC的估算。目前对于肾移植术后MMF给药的LSS模型已有较为充分报道，通常设置2~4个采血点，为方便住院及门诊随访受者采样过程，在预测模型上倾向于选择服药后4 h内进行采血^[33]。EC-MPS由于延迟释放的特点代谢过程存在更大的变异性，通常需要更多的采血时间点来建立模型。Hougardy等^[34]研究指出采用EC-MPS服药后6 h(含5个采血点)的LSS模型对MPA AUC进行估算的失败率大于30%。近期，Chen等^[35]在72例中国异体肾移植受者中开展EC-MPS的群体药动学研究，用贝叶斯法进行LSS模型验证，结果显示采用EC-MPS给药后6 h内3点或4个点的采血策略可用于准确评估这些受者MPA AUC_{0-12 h}。Huang等^[36]纳入24例EC-MPS联合环孢素A给药的中国肾移植术受者，多重线性回归拟合所得含服药后4 h内采血点的模型准确度良好，其中4点采样准确度更高。上述研究中不同模型选取的采样点有所差别，可能是由于人群、MPA药物剂型及免疫抑制剂组合方式等差异均会对MPA代谢产生影响，不同模型其适用性及其影响因素有待进一步评估。

fMPA能够更为直接地反映受者体内实际的药物暴露量，其浓度监测一直受到广泛重视。FDCC研究亚组分析中fMPA浓度升高与血液系统不良反应(包括白细胞减少及血小板减少)之间存在显著性关联，并支持对有潜在MPA相关毒性风险的受者进行游离浓度监测^[37]。Cattaneo等^[38]发现在红细胞减少的受者中能观察到更高的fMPA谷浓度及游离分数，且该趋势与MPA总浓度无关，另外，MPA游离分数与白细胞计数呈负相关。Atcheson等^[39]纳入42例成年肾移植受者，发现相比于不发生任何不良反应的受者，术后第5天fMPA AUC_{0-12 h}较高的受者在术后1个月内有更高的MPA相关不良反应发生率，而总MPA AUC_{0-12 h}水平在发生不良反应与否的组间比较差异并无统计学意义，应注意的是，该研究未对单一的不良反应事件，如腹泻、白细胞减少、感染等单独进行分析。Weber等^[40]建议以fMPA AUC_{0-12 h}为0.4 mg·h·L^-1作为肾移植后早期预测感染和白细胞减少发生风险增加的界值，而无论是在移植术早期还是稳定阶段，总MPA的药动学参数对感染和白细胞减少的发生不具有预测价值。上述研究提示fMPA暴露水平与MPA相关的血液系统不良反应和感染发生等有更为直接的关系，而其与消化系统不良反应的关系尚不明确。值得注意的是，上述四项研究开展年份较早，且均采用了不同的有限采样策略估算AUC_{0-12 h}，不同的估算公式本身存在一定的偏差，因而具有一定的局限性。

由于MPA发挥药理作用的靶细胞为T、B淋巴细胞，其在外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)中浓度理论上可以更好地预测药物疗效和毒性。目前，多数测定PBMCs中MPA浓度的研究仅局限于方法学的建立，检测水平通常以MPA在每百万细胞数目中浓度为单位(ng/10⁷细胞数)。少数研究探索了PBMCs中MPA浓度对排斥反应的诊断价值，Md Dom等^[41]纳入48例接受1 g，2次/d MMF治疗的成人肾移植受者，发现发生排斥反应的受者中位PBMCs中MPA谷浓度比无排斥反应的受者低59%，当PBMCs中MPA谷浓度为0.5 ng/10⁷细胞数时，诊断严重排斥反应发生的灵敏度和特异度为75%。另一些研究对PBMCs中MPA浓度的检测持怀疑态度，有研究者发现全血中MPA浓度和PBMCs中MPA浓度之间存在显著的相关性，且相比于PBMCs中MPA浓度，全血中MPA浓度与IMPDH活性的相关性更好^[42]。Riglet等^[43]建立了群体药动学模型，发现PBMCs中MPA平均浓度远高于IMPDH酶抑制的最大有效浓度，且其与移植排斥反应的发生无相关性。因此，PBMCs中MPA浓度能否作为更合适的TDM指标仍存在争议，基于PBMCs药物浓度监测的TDM方法的可行性及临床获益有待进一步研究进行。