探讨70岁以上老年供肾活体肾移植的临床疗效。
以2017年9月至2019年6月中国科技大学附属第一医院(安徽省立医院)肾移植科18例供者年龄超过70岁的活体肾移植供、受者为研究对象，收集围手术期临床资料和随访数据，根据单侧供肾肾小球滤过率(GFR)是否低于40 ml/(min·1.73 m2)分为低供肾GFR组(8例)和正常供肾GFR组(10例)，分别对两组血肌酐和移植肾存活率等参数进行统计学分析。同时回顾性分析术后并发症等随访结果。
18例供、受者均手术顺利，未发生严重围手术期并发症和二次手术；受者术后未发生移植物功能延迟，围手术期出现急性排斥反应1例(5.6%)，术后第3天平均血肌酐(155.7±63.5)μmol/L，出院时血肌酐(97.6±28.7)μmol/L；随访时间37.5个月(27~48个月)，18例供者术后恢复顺利，随访期间健康状况良好，未发生蛋白尿、供肾手术相关住院或死亡，出院血肌酐(86.8±18.3)μmol/L，末次随访血肌酐(84.4±15.0)μmol/L，两组差异无统计学意义(P＝0.610)；18例受者随访期间受者、移植肾存活率均为100%，随访第12个月、第24个月和末次随访血肌酐分别为(92.1±18.3)μmol/L、(95.5±21.9)μmol/L和(100.1±21.2)μmol/L，三组比较差异无统计学意义(P＝0.507)；18例受者发生蛋白尿3例(16.7%)，移植肾功能均稳定；18例供肾中有8例(44.4%)肾小球滤过率低于40 ml/(min·1.73m2)，该8例供肾的移植受者术后第3天、出院时以及各随访点血肌酐水平与其他10例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
70岁以上老年供肾活体肾移植短、中期疗效良好，供、受者经严格评估后可以手术，远期效果有待进一步观察。
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供肾来源短缺依然是制约肾移植发展的主要问题，随着人口结构的变化，老年活体供肾占比逐年增加[1]，老年供肾活体肾移植受到越来越多的关注。对于供者的年龄上限，总体呈放宽趋势，但至今无明确标准[2]。国内外大多数移植中心将55岁以上作为老年供肾，移植效果各中心报道有差异，但鲜见70岁以上活体供肾的报道[3,4,5,6]。现将中国科技大学附属第一医院18例70岁以上老年供肾活体肾移植的手术及随访资料进行回顾性分析，探讨其可行性。
以2017年9月至2019年6月中国科技大学附属第一医院(安徽省立医院)肾移植科供者年龄超过70岁的活体肾移植供、受者为研究对象。供者的选择、术前评估、左、右侧供肾选择及围手术期处理参考《中国活体供肾移植临床指南(2016版)》[7]进行。70岁以上老年供者评估筛选标准：供受者ABO血型相同或相容；人类白细胞抗原(HLA)错配位点≤3个，群体反应性抗体(PRA)检测阴性，补体依赖淋巴细胞毒性(CDC)试验阴性；无高血压病，无血糖异常，尿蛋白阴性；供肾动脉≤2支；颈动脉、椎动脉彩色多普勒超声检查及腹部CT示动脉无钙化性硬斑块；供、受者体重指数≤30 kg/m2，且供者体重≥受者体重-25 kg；供者双肾长径均≥95 mm；采用99mTc-DTPA核素肾动态显像法测定供者肾小球滤过率(GFR)，当双肾GFR低于80 ml/(min·1.73m2)或供肾GFR低于40 ml/(min·1.73m2)时，要求内生肌酐清除率≥80 ml/min，且供者体重≥受者体重-15 kg。供者均系受者亲属且自愿无偿捐献其一侧肾脏予受者，并经中国科学技术大学附属第一医院伦理委员会和安徽省卫生健康委员会审批同意行活体肾移植手术。
供肾切取采用经腹入路开放手术，供肾切取后，立即以4 ℃高渗枸橼酸盐嘌呤器官保存液(HC-A液)体外灌洗、修整并冷保存，严格控制热缺血时间<2 min，冷缺血时间<60 min。肾移植术采用常规术式，移植肾动脉与受者髂内动脉行端端吻合，移植肾静脉与受者髂外静脉行端侧吻合，肾输尿管与膀胱粘膜吻合，隧道包埋。
手术当天和术后第4天分别予以巴利昔单抗20 mg静脉滴注进行免疫诱导。手术当天予以甲泼尼龙500 mg静脉滴注，术后第1天和第2天减为400 mg/d，第3天减为80 mg/d，第4天开始改为口服甲泼尼龙32 mg/d，逐日递减至8 mg/d维持剂量。维持方案采用钙调磷酸酶抑制剂(CNI)+吗替麦考酚酯(MMF)或麦考酚钠+糖皮质激素(甲泼尼龙)三联免疫抑制方案。他克莫司和环孢素A剂量根据目标血药谷浓度动态调整(表1)。
肾移植后不同时间段环孢素A和他克莫司的目标血药谷浓度(μg/L)
肾移植后不同时间段环孢素A和他克莫司的目标血药谷浓度(μg/L)
| 免疫抑制剂 | 移植后1个月内 | 移植后2~3个月 | 移植后4~6个月 | 移植6个月后 |
|---|---|---|---|---|
| 环孢素A | 200~250 | 150~200 | 120~180 | 100~150 |
| 他克莫司 | 8~12 | 7~10 | 6~9 | 5~8 |
采用门诊随访方式，受者术后第1个月每周随访，第2、3个月每2周随访，第4、5、6个月每3周随访，6个月以后每月随访。随访终点为死亡、移植肾功能丧失。随访截止时间2021年9月。18例供、受者随访时间37.5个月(27~48个月)，无失访病例。
采用SPSS 20.0软件进行统计学处理，连续性资料用Mean±SD表示，分类资料用绝对或相对率描述。两组连续资料间的比较采用独立样本或配对资料t检验，多组连续资料间的比较采用单因素方差分析，无序分类资料的比较采用Fisher确切概率法，等级资料采用非参数Mann-Whitney U检验。P<0.05为差异有统计学意义。
18例供、受者均为父/母亲供肾，供者年龄在70~76岁之间。受者均为首次肾移植，年龄在34~51岁之间。受者原发病：肾小球肾炎8例，高血压肾病1例，糖尿病肾病1例，结石梗阻所致肾衰1例，剩余7例原发病不详。透析时间66个月(2~120个月)。18例供者手术后未发生二次手术和严重并发症，顺利出院，随访期间健康状况良好，均未发生蛋白尿、移植肾(供肾手术)相关住院或死亡。出院血肌酐(86.8±18.3)μmol/L，较术前初始血肌酐(57.3±9.4)μmol/L增加(29.4±14.2)μmol/L，差异有统计学意义(P<0.001)。18例供者术后恢复顺利，末次随访与术后出院时两组供者血肌酐差异无统计学意义(P＝0.610)。(表2)
18例老年供肾活体肾移植供、受者的一般资料和临床参数比较(Mean±SD)
18例老年供肾活体肾移植供、受者的一般资料和临床参数比较(Mean±SD)
| 分组 | 例数 | 供受者关系[例/(%)] | 随访月数 | 供者年龄(岁) | 供者体重(kg) | 供者BMI(kg/m2) | 供肾长径(mm) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 母女关系 | 母子关系 | 父女关系 | 父子关系 | |||||||
| 正常供肾GFR | 10 | 0 | 4(40.0) | 2(20.0) | 4(40.0) | 37.7±0.6 | 72.5±1.8 | 59.9±8.2 | 22.8±3.1 | 104.1±6.5 |
| 低供肾GFR组 | 8 | 1(12.5) | 2(25.0) | 2(25.0) | 3(37.5) | 36.0±8.3 | 72.8±2.0 | 58.6±4.4 | 23.2±2.4 | 98.9±4.3 |
| 总计 | 18 | 1(5.6) | 6(33.3) | 4(22.2) | 7(38.9) | 36.9±7.1 | 72.6±1.9 | 59.4±6.7 | 23.0±2.7 | 101.8±6.1 |
| P值 | - | 0.904 | 0.627 | 0.897 | 0.697 | 0.767 | 0.070 | |||
| 分组 | 例数 | GFR[ml/(min·1.73m2)] | 供者血肌酐(μmol/L) | 受者年龄(岁) | 受者体重(kg) | 受者BMI(kg/m2) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 双肾 | 供肾 | 留存肾 | 术前 | 出院 | 末次 | |||||
| 正常供肾GFR | 10 | 100.3±12.5 | 48.1±4.5 | 52.2±8.8 | 58.8±8.3 | 87.2±21.7 | 83.8±19.1 | 45.6±4.6 | 63.1±10.3 | 23.0±2.4 |
| 低供肾GFR组 | 8 | 78.0±4.0 | 35.6±1.8 | 42.4±2.9 | 55.5±11.0 | 86.3±14.4 | 85.1±8.5 | 41.4±5.2 | 61.8±6.3 | 22.4±1.4 |
| 总计 | 18 | 90.4±14.8 | 42.5±7.3 | 47.8±8.3 | 57.3±9.4 | 86.8±18.3 | 84.4±15.0 | 43.7±5.2 | 62.5±8.6 | 22.7±1.9 |
| P值 | <0.001 | <0.001 | 0.009 | 0.477 | 0.917 | 0.859 | 0.086 | 0.747 | 0.525 | |
| 分组 | 例数 | 受者血肌酐(μmol/L) | 受者末次随访尿蛋白[例/(%)] | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 术前 | 术后3 d | 出院 | 随访1年 | 随访2年 | 末次随访 | 阴性 | 弱阳性 | 阳性 | ||
| 正常供肾GFR | 10 | 900.3±365.4 | 149.2±60.3 | 104.2±34.5 | 95.9±20.9 | 96.3±20.8 | 99.3±22.7 | 9(90.0) | 1(10.0) | 0 |
| 低供肾GFR组 | 8 | 867.1±257.1 | 163.9±70.5 | 89.3±18.1 | 87.4±14.2 | 94.5±24.6 | 101.1±20.7 | 6(75.0) | 1(12.5) | 1(12.5) |
| 总计 | 18 | 885.6±313.4 | 155.7±63.5 | 97.6±28.7 | 92.1±18.3 | 95.5±21.9 | 100.1±21.2 | 15(83.3) | 2(11.1) | 1(5.6) |
| P值 | - | 0.831 | 0.640 | 0.285 | 0.340 | 0.868 | 0.862 | 0.411 | ||
注：BMI为体重指数；GFR为肾小球滤过率
18例受者肾移植手术顺利，术后第3天血肌酐(155.7±63.5)μmol/L。1例受者术后第5天出现血肌酐反弹、血管彩色多普勒超声显示血管阻力指数升高，临床诊断为急性排斥反应，予以甲泼尼龙(80 mg/d，静脉滴注)治疗4 d后血肌酐降至正常范围。1例受者术后第11天出现高热、少尿、感染指标升高，血培养示产气肠杆菌感染，敏感抗生素治疗后感染控制。18例受者均未发生二次手术、移植肾功能延迟(DGF)以及血管、输尿管严重并发症，移植肾功能良好出院，出院血肌酐为(97.6±28.7)μmol/L。(表2)
随访第12、24个月和末次随访血肌酐分别为(92.1±18.3)μmol/L、(95.5±21.9)μmol/L和(100.1±21.2)μmol/L，三组比较差异无统计学意义(P＝0.507)。随访期间2例受者分别于术后第5个月和第14个月诊断为肺孢子菌肺炎住院治疗，感染控制后出院。随访期间3例(16.7%)受者出现蛋白尿，1例受者在移植后第18个月出现蛋白尿阳性，行移植肾穿刺提示IgA肾病复发，尿蛋白最高值7 348 mg/24 h，经治疗后尿蛋白控制在918 mg/24 h，末次随访血肌酐96 μmol/L。另外2例受者随访中间歇性出现尿蛋白弱阳性，末次随访肌酐分别为118 μmol/L、83 μmol/L，目前予以严格控制血压，继续随访观察。随访期间18例受者、移植肾存活率均为100%。(表2)
18例供者中有8例单侧供肾GFR低于40 ml/(min·1.73m2)。综合评估此8例供者肾脏大小形态正常(长径均≥95 mm)，CT提示造影剂灌注排泄情况良好，内生肌酐清除率均≥80 ml/min(98.8±8.1)ml/min，最终完成手术。此8例与其他10例供肾GFR高于40 ml/(min·1.73m2)分组对比，两组受者术后第3天、出院以及各随访点血肌酐水平差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。
随着我国人口老龄化和移植需求的扩大，老年供肾活体肾移植已成为终末期肾病患者家庭自救的重要手段。国内对老年活体供肾的态度较国外更为谨慎，一般将供者年龄限制在60岁以下，少数放宽至65岁。本研究中18例70岁以上老年供肾者术后血肌酐水平较术前明显上升，但涨幅与非高龄供者活体肾移植报道结果相当[8]，且在随访中保持稳定。多项研究证明供肾切除术后供者留存肾脏功能代偿性增强，可以使GFR维持在术前70%以上，老年供者留存肾脏同样具有较好的代偿能力[9,10,11]，可满足供者的机体需求。有研究认为留存肾处于高滤过状态，可能会增加供者术后发生蛋白尿的风险[12]。本研究随访期内未观察到供者出现蛋白尿，可能与样本量较小、观察时间较短有关，在进一步随访中将继续关注尿蛋白情况。Berger等[13]报道超过70岁的供者在术后10年随访期间与健康配对者存活率比较差异无统计学意义。本研究中18例供者术后均未出现严重手术并发症，术后恢复顺利，随访期间健康状况和生活质量良好。因此，加强术前评估筛选，提高随访依从性，可以在一定程度上保障老年供者的安全。
为降低老年供肾合并器质性病变的风险，本中心提高了70岁以上老年供者供肾的筛选标准，排除了可能导致肾脏病变的基础病和合并症。但低GFR仍是老年供肾难以回避的问题。有研究发现40~79岁人群的估算肾小球滤过率(eGFR)平均每年下降0.36 ml/(min·1.73m2)，且在合并高血压或蛋白尿的人群中加速下降[14]。但肾脏单纯的老龄化改变属于生理性改变，不能将老年肾脏划分为病态肾脏[15,16,17]。本研究中有8例单侧供肾GFR低于40 ml/(min·1.73m2)，经综合评估后选用。8例受者术后肾功能良好，血肌酐水平与其他10例比较差异无统计学意义，且在随访过程中保持稳定。有研究发现供肾GFR与受者体重的比值与受者移植术后血肌酐水平有显著相关性，而单纯供肾GFR与之无显著相关性[18]。这提示受者体重对移植肾功能有重要影响。本研究在供、受者筛选标准中设置了严格的体重指数上限(供、受者均≤30 kg/m2)和体重匹配原则(供者体重≥受者体重-25 kg)，对供肾GFR低于40 ml/(min·1.73m2)的受者进行了更严格体重限制(供者体重≥受者体重-15 kg)，这可能是本组受者术后血肌酐水平较理想的原因之一。因此，准确评估老年供肾的功能、排除潜在病态肾脏并进行严格供、受者匹配(包括体重匹配)，是保障老年供肾移植成功的先决条件，但过低GFR的老年供肾仍需加倍谨慎。
老年供肾承受损伤的能力相对较弱，经冷、热缺血损伤再灌注后可能导致术后发生DGF风险增高[19,20]。我中心将老年供肾移植做为特殊病例进行手术安排，术中保证供者血流动力学稳定，紧密衔接供、受者手术，尽量缩短冷、热缺血时间，严格控制热缺血时间<2 min，冷缺血时间<60 min。18例受者术后未出现DGF，血肌酐在术后3~5 d即下降至稳定水平。较短的冷、热缺血时间是亲属活体肾移植的优势，在一定程度上保障了老年供肾移植的安全性。
国内多中心研究结果显示活体肾移植急性排斥反应总体发生率为8.4%[21]。有研究显示老年供肾具有更强的免疫原性，可能增加排斥反应的发生率[22,23]。老年供者作为高免疫风险供者，需要加大免疫抑制强度，同时老年供肾容易受到CNI类药物肾毒性的影响，出现肾功能下降，需要适当降低CNI类药物的血药浓度。目前针对老年供肾肾移植各移植中心并无统一的免疫抑制方案[24,25]。本研究中1例(5.6%)受者术后出现急性排斥反应，甲泼尼龙冲击治疗后逆转。本中心老年供肾活体肾移植受者常规使用巴利昔单抗进行免疫诱导预防急性排斥反应，CNI类药物目标浓度未做特殊调整，随访中增加CNI类药物浓度监测频次，及时调整药物剂量。
肾移植受者术后蛋白尿的发生率与供者年龄的关系尚存争议。Noppakun等[26]认为活体肾移植受者术后轻、中度蛋白尿(<1 500 mg/24 h)发生率与供者年龄相关，并可能影响移植肾的长期存活。Song等[4]观察发现老年活体供肾组受者的尿蛋白定量结果与年轻组比较差异无统计学意义。本研究3例(16.7%)受者发生蛋白尿，1例为大量蛋白尿，病理证实为IgA肾病复发，治疗后尿蛋白控制(<1 000 mg/24 h)，另外2例为间歇性尿蛋白定性弱阳性。此3例受者肾功能均稳定，密切随访中。
本研究随访期间18例受者未发生移植肾功能丧失和受者死亡。有研究分析了美国器官移植受者科学登记系统(SRTR)中219例供者年龄超过70岁的活体肾移植病例的随访资料，结果显示第1、5年移植肾丢失率分别为7.4%和14.9%[13]。该研究中供者存在高血压等多种合并症，其受者平均年龄高达57岁，父/母供肾比例仅为36.8%。而本研究供者无高血压、血糖异常和蛋白尿，受者平均年龄为44岁，小于该研究，且全部为父/母亲供肾，HLA位点匹配程度更高。故对供、受者的评估筛选标准不同，可能是移植肾存活率出现差异的原因。
本研究表明，在严格评估筛选供、受者的前提下，谨慎地进行供者年龄超过70岁的活体肾移植，可以取得较理想的移植效果，能有效扩充供肾来源。单纯的供者年龄因素不应被视为活体肾移植的绝对禁忌，但其远期疗效仍有待观察。
所有作者声明无利益冲突
