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肺移植后抗体介导的免疫排斥治疗策略和干预时机
中华器官移植杂志, 2022,43(3) : 181-184. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20210609-00166
摘要

本文将总结清除供者特异性抗体(DSA)的策略，并对抗体介导的免疫排斥反应(AMR)的治疗策略展开综述。

引用本文: 王龙, 沈蕾, 陈昶. 肺移植后抗体介导的免疫排斥治疗策略和干预时机 [J] . 中华器官移植杂志, 2022, 43(3) : 181-184. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20210609-00166.
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抗体介导排斥反应(AMR)与急性细胞介导排斥反应(ACR)共同构成了实体器官移植后免疫排斥反应的主要机制。AMR可以对移植物产生损伤，从而造成移植物的功能障碍，最终使移植物走向终末状态，因而在近几年受到越来越多的关注[1]。不同于ACR，供者特异性抗体(DSA)是引起AMR的重要因素，它可以预先存在于体内，也可以在移植后新生成[2,3,4]。肺移植术后发生DSA阳性的比例大约是25%~55%[5]，发生AMR的比例则为3.5%~22.7%不等[2,5,6,7,8,9,10,11,12]，而国内尚无相关数据的报道[13,14]。尽管术前会对供、受者HLA进行匹配以降低术后AMR发生率，但仍不能完全避免其发生。目前关于肺移植术后AMR的研究非常有限，治疗方案和时机并不统一，本文将对肺移植术后AMR治疗的策略与时机做一综述。

一、AMR的诊断标准及历史

AMR最早在实体器官移植中确诊可以追溯到2004年。最初AMR仅仅是一个病理诊断，病理切片提示毛细血管炎时，即可考虑诊断AMR[15]。2013年，AMR的诊断在肺移植中确立[16]。2016年的国际心肺移植协会(ISHLT)更新了AMR的临床分型与诊断标准，根据是否存在移植物的功能障碍，将AMR分为临床型与亚临床型[5]。临床型AMR的诊断标准包括：移植物功能障碍且排除其他因素所导致；肺活检组织病理学标准；补体4d(C4d)沉积；DSA阳性[17]。满足以上4点可确诊为临床型AMR，满足3点为拟诊AMR，满足2点为疑诊AMR。而亚临床型AMR诊断标准：肺活检组织病理学标准；C4d沉积；DSA阳性。以上标准全部满足即可确诊亚临床型AMR，满足2点为拟诊亚临床型AMR，满足1点为疑诊亚临床型AMR。AMR的诊断标准详见表1。需要指出的是，ISHLT认为不能仅仅因为并发ACR、慢性移植肺功能障碍或感染等因素从而排除AMR的诊断[5]。华盛顿大学Aguilar等[18]回顾了73例AMR病例，发现C4d阴性的AMR受者与阳性组具有相同的无移植物功能障碍生存期，证明了C4d并不是AMR诊断的必要因素，因而C4d阴性且其它3项诊断标准阳性的受者仍然可以被确诊为AMR。另外，C4d的免疫组化染色可在必要时进行检测(如形态学、临床、血清学特征均怀疑AMR时)，用于AMR的辅助诊断[4]。

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表1

肺移植抗体介导排斥反应的诊断标准与分型

表1

肺移植抗体介导排斥反应的诊断标准与分型

 移植物失功除外其他因素肺组织病理补体4dDSA
临床型     
确诊+++++
拟诊++++-
 +++-+
 ++-++
 +-+++
疑诊+++--
 ++-+-
 +-++-
 ++--+
 +-+-+
 +--++
亚临床型     
确诊--+++
拟诊--++-
 --+-+
 ---++
疑诊--+--
 ---+-
 ----+

注：DSA为供者特异性抗体

二、肺移植免疫机制

免疫排斥反应的关键机制是移植物抗原的呈递。移植后，受者体内的抗原呈递细胞(如树突状细胞)识别供者抗原并活化，高度表达主要组织相容性复合物(MHC)分子，这些抗原呈递细胞归巢后，可以激活淋巴组织中的T淋巴细胞，使之分化为细胞毒性T淋巴细胞，并分泌细胞因子、募集巨噬细胞等，对供者细胞产生杀伤作用[19]。另外，CD4阳性T淋巴细胞分泌的细胞因子也可活化B淋巴细胞，使其分化成成熟的浆细胞，产生供者特异性的抗体[20]。与其他抗体相似，供者特异性抗体可直接与移植物表面的抗原结合，从而募集自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞、细胞毒性T淋巴细胞等，对移植物的内皮细胞产生杀伤作用。另外，与抗原结合的抗体还可通过经典途径或凝集素反应途径激活补体系统，从而产生补体的级联效应，形成膜攻击复合物补体分子，导致靶细胞受损与免疫细胞的募集[20,21]。

DSA的抗原位点在人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ类和Ⅱ类抗原上，其中Ⅰ类抗原分为A、B、C等位点，Ⅱ类抗原分为DQ、DR等位点。在这些抗原位点中，引起DSA的位点以抗Ⅱ类抗原DQ为主[6,22,23,24,25]，且DQ位点激发的AMR更容易使移植物发生慢性移植肺功能障碍[26]。

与细胞介导的免疫排斥反应不同，AMR的发生与受者体内的DSA相关[26]。DSA的产生大多发生在移植后。在供者脏器细胞的免疫刺激下，受者体内产生DSA，称为新生DSA(dnDSA)。少部分受者体内有预存的DSA，这可能由于受者曾经通过输血等方式接触过相关抗原，从而预先产生了特异性抗体。研究表明，肺移植中的DSA与闭塞性细支气管炎综合征(BOS)和慢性移植肺功能障碍的发生相关[22,23,27,28]。DSA的清除可以改善AMR受者的预后，因此AMR的治疗与预防均围绕着DSA的清除策略展开[17]。

由于DSA的发生与AMR相关，因此肺移植术后需要对DSA定期进行严密监测。监测方法主要采用流式细胞术检测外周血单个核细胞表面DSA的平均荧光强度(MFI)，常用的界值为MFI>1 000[2,6,7,29]，也有中心采用MFI>2 000作为界值[8,9]。Lobo等[6]的研究发现，肺移植受者术后首次DSA检测阳性时间多在1年内(23.1%)，而绝大多数发生在3年内(69.2%)。各文献报道的肺移植术后DSA检测阳性的中位时间从52 d到450 d不等[2,6,8,9,29]。目前多数移植中心所采用的监测时间点为术后2周，术后1、2、3个月，6、9个月和术后1年[2,10,29,30]。

三、AMR的治疗策略

AMR的治疗策略主要包括以下三个方面。首先，阻断或直接清除体内已存在的抗体，包括血浆置换、免疫吸附等[11,30,31]。其次，从根本上抑制或者清除体内能够产生DSA的细胞，包括B淋巴细胞和浆细胞，可使用药物如：广谱抗胸腺细胞球蛋白(ATG)[32]；浆细胞清除剂，如硼替佐米、卡非佐米等[29,32,33]；B淋巴细胞清除剂，如利妥昔单抗(Rituximab)等[7]。再次，使用补体抑制剂，阻断补体产生的级联效应，如依库珠单抗等[21,34]。另外，静脉注射丙种球蛋白既能起到封闭抗体、减少DSA水平的作用，又能提高受者移植的成功率[20,35,36]。最后，针对DSA已造成的组织免疫损伤，为减轻损伤程度，可以使用激素冲击治疗[17]。

各肺移植中心对于AMR的治疗策略不尽相同[37,38,39]。随着时间的推移，新药物新技术不断出现，也会替代之前的治疗方案。华盛顿大学医学院的研究纳入了2004~2012年确诊AMR的21例受者，以丙种球蛋白(100%)、利妥昔单抗(90.4%)、联合血浆置换(38.1%)治疗为主，后期加用硼替佐米，其AMR诊断后的中位生存时间为593 d[9]。杜克大学医学院报道的2010年至2014年符合AMR诊断的16例受者(确诊1例，拟诊5例，疑诊10例)中，治疗方案为硼替佐米(第1、4、8、11天)、利妥昔单抗(第1、11天)、甲泼尼龙(第1、2、3、4、8、11天)、血浆置换(第1、4、8、11天)、丙种球蛋白(第12天开始，每周一次)，其诊断后1年存活率为56%[30]。匹兹堡大学报道的研究中纳入了2013年至2016年符合AMR诊断的14例受者(确诊1例，拟诊6例，亚临床型拟诊7例)，治疗方案为卡非佐米(第1、2、8、9、15、16天)、血浆置换(2天一次，共8次)，联合丙种球蛋白(血浆置换后与第16天使用)，其肺功能的多项指标均有所改善[29]。而维也纳医学院报道了2010年至2019年AMR15例(确诊2例，拟诊6例，疑诊7例)，受者接受体外光化学疗法(100%)、免疫吸附(93.3%)、ATG(26.7%)、和丙种球蛋白(20%)治疗，DSA的MFI均下降。ECP是一种针对传统疗法难治性皮肤T细胞淋巴瘤的新兴治疗方法，通过感光剂，经紫外线去除周围循环的白细胞，再将细胞回输给患者[10]。

四、AMR的治疗时机

AMR何时启动治疗，目前尚无统一标准。术后监测中如果出现DSA阳性的情况，即需警惕AMR的发生。但不是所有的DSA阳性受者都会发生AMR，有些受者DSA后期可以自行消失。文献报道肺移植术后DSA出现阳性的中位时间为52 d到474 d不等，从DSA阳性到开始抗AMR治疗的中位时间约为50 d，总体来说，从肺移植术后到开始抗AMR治疗(如有必要)的中位时间为120 d到474 d[2,6,7,8,9,10,29]。可见AMR是一种起病相对缓慢的免疫排斥反应，但一旦进展为AMR，受者的预后不佳，1年存活率仅50%左右。

五、AMR的治疗效果

AMR的治疗效果与体内DSA能否被清除密切相关。华盛顿大学医学院报道的研究中纳入了21例受者，其中6例死于AMR，存活的15例受者中有13例发生了慢性移植肺功能障碍。在研究期间，15例(71.4%)受者最终死亡，21例中共有9例DSA转为阴性，12例仍然为阳性，最终存活的6例均DSA转阴[9]。杜克大学医学院报道的16例受者中，6个月的存活率为68.7%，1年存活率达56.2%，仅27.3%的受者清除了体内的DSA[30]。匹兹堡大学的14例受者中在前4个月存活率100%，在研究持续的3年内死亡率50%。维也纳医学院的15例受者中1年的存活率是55%[29]。

综上所述，肺移植术后AMR的治疗围绕着清除DSA展开。治疗策略为清除体内能够产生DSA的细胞，去除或阻断体内所产生的DSA，以及激素冲击减轻组织的损伤。肺移植术后需要定期监测DSA状态。经过综合治疗后的受者DSA的MFI降低，肺组织损伤减轻，进而延缓了闭塞性细支气管炎综合征(BOS)和慢性移植肺功能障碍的发生。

利益冲突
利益冲突

所有作者声明无利益冲突

参考文献
[1]
VerledenSE，von der ThüsenJ，RouxA，et al.When tissue is the issue：a histological review of chronic lung allograft dysfunction[J]．Am J Transplant，2020，20(10)：2644-2651.DOI：10.1111/ajt.15864.
[2]
RouxA，le LanIB，HolifanjaniainaS，et al.Antibody-mediated rejection in lung transplantation：clinical outcomes and donor-specific antibody characteristics[J]．Am J Transplant，2016，16(4)：1216-1228.DOI：10.1111/ajt.13589.
[3]
ValenzuelaNM，ReedEF.Antibody-mediated rejection across solid organ transplants：manifestations，mechanisms，and therapies[J]．J Clin Invest，2017，127(7)：2492-2504.DOI：10.1172/JCI90597.
[4]
RodenAC，AisnerDL，AllenTC，et al.Diagnosis of acute cellular rejection and antibody-mediated rejection on lung transplant biopsies：a perspective from members of the pulmonary pathology society[J]．Arch Pathol Lab Med，2017，141(3)：437-444.DOI：10.5858/arpa.2016-0459-SA.
[5]
LevineDJ，GlanvilleAR，AboyounC，et al.Antibody-mediated rejection of the lung：a consensus report of the international society for heart and lung transplantation[J]．J Heart Lung Transplant，2016，35(4)：397-406.DOI：10.1016/j.healun.2016.01.1223.
[6]
LoboLJ，ArisRM，SchmitzJ，et al.Donor-specific antibodies are associated with antibody-mediated rejection，acute cellular rejection，bronchiolitis obliterans syndrome，and cystic fibrosis after lung transplantation[J]．J Heart Lung Transplant，2013，32(1)：70-77.DOI：10.1016/j.healun.2012.10.007.
[7]
YamanashiK，Chen-YoshikawaTF，HamajiM，et al.Outcomes of combination therapy including rituximab for antibody-mediated rejection after lung transplantation[J]．Gen Thorac Cardiovasc Surg，2020，68(2)：142-149.DOI：10.1007/s11748-019-01189-1.
[8]
OtaniS，DavisAK，CantwellL，et al.Evolving experience of treating antibody-mediated rejection following lung transplantation[J]．Transpl Immunol，2014，31(2)：75-80.DOI：10.1016/j.trim.2014.06.004.
[9]
WittCA，GautJP，YusenRD，et al.Acute antibody-mediated rejection after lung transplantation[J]．J Heart Lung Transplant，2013，32(10)：1034-1040.DOI：10.1016/j.healun.2013.07.004.
[10]
BenazzoA，WorelN，SchwarzS，et al.Outcome of extracorporeal photopheresis as an add-on therapy for antibody-mediated rejection in lung transplant recipients[J]．Transfus Med Hemotherapy，2020，47(3)：1-9.DOI：10.1159/000508170.
[11]
TimofeevaOA，ChoeJ，AlsammakM，et al.Guiding therapeutic plasma exchange for antibody-mediated rejection treatment in lung transplant recipients-a retrospective study[J]．Transpl Int，2021，34(4)：700-708.DOI：10.1111/tri.13825.
[12]
CourtwrightAM，CaoS，WoodI，et al.Clinical outcomes of lung transplantation in the presence of donor-specific antibodies[J]．Ann Am Thorac Soc，2019，16(9)：1131-1137.DOI：10.1513/AnnalsATS.201812-869OC.
[13]
夏振坤，陈名久，卿蓓，等．肺移植术后早期抗体介导排斥反应1例及文献复习[J]．中南大学学报(医学版)，2021，46(10)：1172-1176.DOI：10.11817/j.issn.1672-7347.2021.210515.
[14]
毛文君，张海波，陈静瑜．第32届世界心肺移植学术会议内容荟萃[J]．中华器官移植杂志，2013，34(5)：314-316.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2013.05.017.
[15]
TakemotoSK，ZeeviA，FengS，et al.National conference to assess antibody-mediated rejection in solid organ transplantation[J]．Am J Transplant，2004，4(7)：1033-1041.DOI：10.1111/j.1600-6143.2004.00500.x.
[16]
BerryG，BurkeM，AndersenC，et al.Pathology of pulmonary antibody-mediated rejection：2012 update from the Pathology Council of the ISHLT[J]．J Heart Lung Transplant，2013，32(1)：14-21.DOI：10.1016/j.healun.2012.11.005.
[17]
BeryAI，HachemRR.Antibody-mediated rejection after lung transplantation[J]．Ann Transl Med，2020，8(6)：411.DOI：10.21037/atm.2019.11.86.
[18]
AguilarPR，CarpenterD，RitterJ，et al.The role of C4d deposition in the diagnosis of antibody-mediated rejection after lung transplantation[J]．Am J Transplant，2018，18(4)：936-944.DOI：10.1111/ajt.14534.
[19]
RoncaV，WoottonG，MilaniC，et al.The immunological basis of liver allograft rejection[J]．Front Immunol，2020，11：2155.DOI：10.3389/fimmu.2020.02155.
[20]
DjamaliA，KaufmanDB，EllisTM，et al.Diagnosis and management of antibody-mediated rejection：current status and novel approaches[J]．Am J Transplant，2014，14(2)：255-271.DOI：10.1111/ajt.12589.
[21]
BhallaA，AlachkarN，AlasfarS．Complement-based therapy in the management of antibody-mediated rejection[J]．Adv Chronic Kidney Dis，2020，27(2)：138-148.DOI：10.1053/j.ackd.2019.12.002.
[22]
le PavecJ，SuberbielleC，LamraniL，et al.De-novo donor-specific anti-HLA antibodies 30 days after lung transplantation are associated with a worse outcome[J]．J Heart Lung Transplant，2016，35(9)：1067-1077.DOI：10.1016/j.healun.2016.05.020.
[23]
MorrellMR，PilewskiJM，GriesCJ，et al.De novo donor-specific HLA antibodies are associated with early and high-grade bronchiolitis obliterans syndrome and death after lung transplantation[J]．J Heart Lung Transplant，2014，33(12)：1288-1294.DOI：10.1016/j.healun.2014.07.018.
[24]
HachemRR，KamounM，BudevMM，et al.Human leukocyte antigens antibodies after lung transplantation：primary results of the HALT study[J]．Am J Transplant，2018，18(9)：2285-2294.DOI：10.1111/ajt.14893.
[25]
VerledenSE，VanaudenaerdeBM，EmondsMP，et al.Donor-specific and-nonspecific HLA antibodies and outcome post lung transplantation[J]．Eur Respir J，2017，50(5)：1701248.DOI：10.1183/13993003.01248-2017.
[26]
RouxA，Bendib le LanI，HolifanjaniainaS，et al.Characteristics of donor-specific antibodies associated with antibody-mediated rejection in lung transplantation[J]．Front Med(Lausanne)，2017，4：155.DOI：10.3389/fmed.2017.00155.
[27]
GirnitaAL，McCurryKR，IaconoAT，et al.HLA-specific antibodies are associated with high-grade and persistent-recurrent lung allograft acute rejection[J]．J Heart Lung Transplant，2004，23(10)：1135-1141.DOI：10.1016/j.healun.2003.08.030.
[28]
TikkanenJM，SingerLG，KimSJ，et al.De novo DQ donor-specific antibodies are associated with chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation[J]．Am J Respir Crit Care Med，2016，194(5)：596-606.DOI：10.1164/rccm.201509-1857OC.
[29]
EnsorCR，YousemSA，MarrariM，et al.Proteasome inhibitor carfilzomib-based therapy for antibody-mediated rejection of the pulmonary allograft：use and short-term findings[J]．Am J Transplant，2017，17(5)：1380-1388.DOI：10.1111/ajt.14222.
[30]
VachaM，CheryG，HulbertA，et al.Antibody depletion strategy for the treatment of suspected antibody-mediated rejection in lung transplant recipients：does it work？[J]．Clin Transplant，2017，31(3)．DOI：10.1111/ctr.12886.
[31]
RadeczkyP，GhimessyÁK，FarkasA，et al.Antibody-mediated rejection in a multiple lung transplant patient：a case report[J]．Transplant Proc，2019，51(4)：1296-1298.DOI：10.1016/j.transproceed.2019.03.005.
[32]
HayesD，NicholsonKL，BakerPB.Bortezomib for antibody-mediated rejection in a young lung transplant recipient[J]．Pediatr Transplant，2016，20(1)：178-179.DOI：10.1111/petr.12651.[PubMed]
[33]
ZhengJ，XueW，QingX，et al.Treatment of biopsy-proven acute antibody-mediated rejection using thymoglobulin(ATG)monotherapy and a combination of rituximab，intravenous immunoglobulin，and plasmapheresis：lesson learned from primary experience[J]．Clin Transpl，2014：223-230.
[34]
ParquinF，CuquemelleE，CampsE，et al.C1-esterase inhibitor treatment for antibody-mediated rejection after lung transplantation：two case reports[J]．Eur Respir J，2020，55(4)：1902027.DOI：10.1183/13993003.02027-2019.
[35]
TorbicH，Abdul-WahabSS，EnnalaS，et al.Single-center experience of outcomes and prescribing patterns of Ⅳ immunoglobulin use in critically ill patients[J]．Crit Care Explor，2021，3(1)：e0314.DOI：10.1097/CCE.0000000000000314.
[36]
IusF，MüllerC，SommerW，et al.Six-year experience with treatment of early donor-specific anti-HLA antibodies in pediatric lung transplantation using a human immunoglobulin-based protocol[J]．Pediatr Pulmonol，2020，55(3)：754-764.DOI：10.1002/ppul.24639.
[37]
KayawakeH，Chen-YoshikawaTF，GochiF，et al.Postoperative outcomes of lung transplant recipients with preformed donor-specific antibodies[J]．Interact CardioVasc Thorac Surg，2020，32(4)：616-624.DOI：10.1093/icvts/ivaa311.
[38]
DickA，HumpeA，KaukeT．Impact，screening，and therapy of HLA antibodies in patients before and after lung transplantation[J]．Transfus Med Hemother，2019，46(5)：337-347.DOI：10.1159/000502124.
[39]
RouxA，ThomasKA，SageE，et al.Donor-specific HLA antibody-mediated complement activation is a significant indicator of antibody-mediated rejection and poor long-term graft outcome during lung transplantation：a single center cohort study[J]．Transpl Int，2018，31(7)：761-772.DOI：10.1111/tri.13149.
　
　
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