本文综述了脑死亡器官捐献供者的ICU血流动力学管理进展。脑死亡器官捐献供者管理是当前我国器官捐献的核心环节。科学的供者管理、保护和优化器官功能是ICU的工作重心，可以最大限度地增加可供捐献的器官数量。血流动力学的管理是脑死亡潜在供者的管理中最大的挑战，做好供者管理可最大限度保护供器官功能，提高脑死亡器官捐献供者的移植成功率。
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供器官的严重短缺，是困扰器官移植发展的主要难题之一[1]。科学的供者管理，保护和优化器官功能是重症监护医学的核心，可以最大限度地增加可捐献的器官数量，是扩大捐献池的关键。这样的管理一方面确保受者接受最佳的供器官，另一方面也是对捐赠者及其家属的尊重。在脑死亡供者的管理中，血流动力学不稳定可能是头号挑战[2]。维护适当的容积状态、心输出量和血压可保证充分的器官灌注。脑死亡供者多存在严重的外周血管舒张和中枢性尿崩症，导致脑死亡相关的中枢交感神经和激素调节障碍，电解质紊乱和低血容量是常见现象。本文试图就血流动力学管理做具体概述，在确诊供者脑死亡到转诊到手术室的时间内，为如何实施能够保护甚至改善器官功能的干预提供机会，以最大限度地提高移植成功的机会。
与普通ICU患者相比，脑死亡相关的病理生理变化使得潜在供者容量状态的临床评估更具挑战性[3]。适当的监测对指导液体治疗至关重要，但最佳监测模式仍不明[4]。急性神经损伤后顿抑心肌的发生率可达20%~40%，取决于相关的神经系统疾病的严重程度，高达40%的脑死亡患者可发生神经源性顿抑心肌[5,6]。有研究证实采用肺动脉漂浮导管(Swan-Ganz catheter)[7]或基于动脉波形分析的技术进行有创血流动力学监测可指导脑死亡潜在供者的液体管理和评估心脏功能，从而可能会提高心脏的利用率[8]。在容量管理中，一个公认的挑战是肾和肺捐献治疗目标之间的潜在冲突。传统认知上，积极的液体复苏被认为可以提高肾脏恢复率，而保守的液体治疗策略有利于供肺的获得。然而，在最近的一项供者的队列研究中，与历史对照组相比，包括限制性液体平衡的肺靶向液体管理治疗可以提高供肺的成功率并且对肾移植的移植肾存活率没有不良影响[9]。维持正常血容量仍是脑死亡潜在供者的主要的治疗目标，等张晶体溶液是补液首选，建议使用0.9%生理盐水或乳酸林格氏溶液[7]。应避免羟乙基淀粉类人工胶体，已有研究表明使用羟乙基淀粉的脑死亡供肾者，相应的肾移植受者发生延迟性移植物功能丧失风险增加41% [10]。
尿崩症是脑死亡相关的内环境紊乱的早期征兆，据报道46%~86%的脑死亡供者会并发中枢性尿崩症[3]。它是垂体后叶功能衰竭和抗利尿激素(ADH)耗竭的结果，其特点是多尿、高渗透压和高钠血症。中枢性尿崩症的诊断前需要排除其他导致尿量增多和高钠血症的原因，如继发于高血糖的渗透性利尿或先前使用甘露醇等因素。血流动力学不稳定、体温过低和高钠血症可能会阻碍脑死亡潜在供者行脑死亡的临床验证试验，从而导致器官捐献失败[11]。中枢性尿崩症的治疗对供者的稳定至关重要，尿崩症最好在出现明显的低血容量和代谢紊乱之前早期治疗。一般脑死亡潜在供者出现多尿(尿量≥3 ml·kg－1·h－1)和/或血清高钠时即需要启动相应的治疗。中枢性尿崩症的推荐治疗药物是去氨加压素(DDAVP)或血管加压素[12]。去氨加压素对肾V2受体具有高度选择性，无明显的血管升压活性，是治疗尿崩症的首选药物[13]。血管加压素和去氨加压素也可以同时应用于潜在的脑死亡捐献供者，以控制尿崩症和低血压。去氨加压素半衰期较长，可静脉注射也可口服给药，每6~8 h给予2~6 mg。血管加压素半衰期短，只有10~35 min，必须静脉输液，通常的剂量范围是0.5~2.4 U/h，血管加压素剂量高于2.4 U/h可能引起肾、肠系膜、肺和冠状动脉血管收缩。
以高钠血症为代表的的电解质紊乱在脑死亡供者中非常常见。最新的Meta分析表明脑死亡供者的血钠水平对肾移植受者的肾功能和死亡率或者心脏移植受体的死亡率均无明显影响[14]。供者高钠血症对肝移植受者死亡率影响较大，早期西班牙一项11个移植中心649例肝移植病例的回顾性研究表明，供者血浆钠浓度超过155 mmol/L时，是移植后1个月内的移植肝失功的独立危险因素[15]。一项来自中国肝移植中心的研究数据表明，儿童供者的血浆钠浓度超过150 mmol/L与肝移植受者的死亡率增加[16]。由于终末期肝病患者多伴有低钠血症，2008年美国克里夫兰医学中心做了250例供者高钠(≥155 mmol/L)和受者低钠(≤130 mmol/L)对肝移植受者早期预后影响的研究，在这项回顾性研究中没有发现供者高钠、受者低钠或供受者血钠浓度差对早期移植物功能、术中输血量、ICU时间、住院时间等造成影响[17]。为了最大限度维护受者的安全，巴西重症监护网和国家移植协调系统推荐的潜在脑死亡供者的血钠水平是低于155 mmol/L[18]。一般认为：纠正供者高钠血症需要给予稀释性液体，以纠正缺水并补充仍在丢失的水，并且在适当的时候，还需要采取干预措施限制水进一步的丢失，如供者合并有尿崩症还需要联合去氨加压素同时治疗。
脑死亡潜在供者大脑和/或脑干的破坏性损伤会导致交感神经系统的大量激活，这种交感神经风暴可导致心肌损伤和呼吸系统问题。在一项小型回顾性队列研究中，盐酸艾司洛尔被用于缓解这种早期交感风暴反应，提高心脏的利用率，但需要更有力的证据才能被广泛推荐[19]。此后，交感神经张力降低导致全身血管阻力降低，血管麻痹状态，低血压成为脑死亡的最常见临床表现。因此必须外源性补充α受体激动剂和β激动剂来抵消交感神经张力的损失，而不能仅靠补充循环容量来纠正休克[20]。
很难为脑死亡供者设定通用的血流动力学治疗目标，一般推荐的平均血压目标为60~70 mmHg [21]。在供者支持和移植结果方面，何种儿茶酚胺治疗脑死亡低血压供体最有优势尚不清楚。去甲肾上腺素可能会增加肺毛细血管通透性，诱导肠系膜或冠状动脉过度收缩，或增加左心的后负荷，因此美国移植协会建议选择多巴胺作为首选儿茶酚胺类药物维持血压[7]。但是在澳大利亚和新西兰，去甲肾上腺素是最常用的维持血压药物，超过80%的脑死亡供者使用去甲肾上腺素来维持血压[22]。最近土耳其一项对135例肾脏捐献者的回顾性研究发现，儿茶酚胺的使用率约为85.8%(多巴胺60%，去甲肾上腺素49%，多巴酚丁胺11%，肾上腺素3%)，似乎只有去甲肾上腺素而不是多巴胺与移植物丢失的发生率相关[23]。欧洲一项多中心前瞻性随机对照研究对264例脑死亡的肾移植供者使用低剂量多巴胺(4 μg·kg－1·min－1)方案，研究显示接受多巴胺治疗的肾移植受者的透析率显著降低，需要多次透析的受者较少(24.7%比35.4%；P＝0.01)。但本研究多巴胺组和对照组分别有78.4%和85.8%的供者联合使用了去甲肾上腺素[24]。总体来说，多巴胺在血流动力学不稳定的脑死亡供者中使用非常普遍，在稳定血流动力学之外，还可能发挥一定的抗氧化作用，有利于肾移植后受者肾功能的恢复[25]。另外，美国捐赠者数据的回顾性登记分析显示使用血管加压素的供者捐献的器官数量最多[26]。因为在供者中常常使用数种血管加压剂和儿茶酚胺的组合，在没有更多的大规模随机对照研究比较它们对移植结果的影响的情况下，很难说一种疗法比另一种疗法更加优越。
在脓毒症伴随的低血压研究中，生理应激剂量类固醇(如静脉注射氢化可的松50 mg/次，每隔6 h使用)可改善血压并减少所需的儿茶酚胺类药物剂量[27]。在血流动力学不稳定的脑死亡器官捐献者中使用皮质类固醇治疗有两个原因。第一个原因是治疗可能存在的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴衰竭，后者可能介导血流动力学不稳定[28]。然而也有研究证实脑死亡供者血流动力学不稳定与肾上腺皮质激素缺乏无关[29]。使用皮质类固醇的第二个可能原因是减轻炎症，这可能会对移植物功能产生有利影响，使用皮质类固醇可以提高器官获取率，改善移植物和受者的存活率[30]。在大多数研究中，使用的是高剂量的甲泼尼龙，如250 mg或1 g。理论上，大剂量皮质类固醇可诱导或加重高血糖从而可能超过任何潜在的益处。最近，对低剂量氢化可的松进行了研究，法国一项259例的观察性研究发现，供者在器官捐献前使用低剂量氢化可的松(50 mg/次后续以10 mg/h泵入)可明显改善血流动力学不稳定状况，减少儿茶酚胺的用药剂量，这种策略改善了血糖控制，总体对器官获取率没有影响[31]。总之，对于脑死亡器官捐赠者，皮质类固醇治疗的指征尚不清楚，但可以考虑在血流动力学不稳定的情况下使用。值得注意的是，只能在组织取样完成配型后使用皮质类固醇，因为其可能会减少人类白细胞抗原的表达[30]。
脑死亡后下丘脑-垂体功能障碍比较常见[28]。甲状腺轴的改变通常表现为有活性三碘甲状腺素(T3)水平较低，甲状腺素(T4)水平通常保持在正常范围内，而非活性的反向T3水平正常或升高。由于颈动脉供血存在，大多数患者的垂体功能残存，促甲状腺激素(TSH)水平正常到偏高水平。这些改变主要表明甲状腺激素的外周失活增加，这在ICU的其它类型危重患者中也会出现[32]。长期和/或严重的甲状腺功能减退可能导致心肌功能不全，低T3水平可能会引起潜在脑死亡供者的血流动力学不稳定。然而，目前尚不清楚脑死亡后发生此类情况是否应予以治疗。脑损伤的体外和体内模型表明，相关的脑炎症、代谢改变和神经元细胞死亡可能通过甲状腺素激活途径减少。在急性和慢性损伤中补充甲状腺素可能限制脑水肿和细胞死亡，促进神经元再生等[33]。一项大型观察性研究，包括63 593例脑死亡器官捐赠者的数据，发现甲状腺激素替代疗法与获得器官数量的增加有关[34]。然而，甲状腺素替代疗法的明显益处并未得到RCT的证实，也有小规模的RCT研究发现甲状腺激素替代疗法对供者血流动力学或获得器官数量无任何影响[35]。目前多数的专家主张在血流动力学不稳定的供者中考虑甲状腺激素替代治疗[3]。我国尚无静脉甲状腺素使用，只有口服剂型药物如左旋甲状腺素片等。
在危重患者管理中，虽然某些特殊人群可能受益于较高的血红蛋白水平，但建议血液动力学稳定患者的红细胞输注目标为7×103 g/L[36]。同样的治疗靶点是否可以扩展到脑死亡供者尚不清楚，因为没有RCT解决这个问题，或者研究输血对组织或器官供氧的影响。脑死亡捐献者的耗氧量通常减少，在一些中心，输注红细胞的阈值似乎高于7×103 g/L，如在Vanderbilt大学医学中心的一项回顾性研究中，86.5%接受红细胞输注的捐献者血红蛋白谷值高于7×103 g/L；15.8%的捐献者甚至高于10×103 g/L[37]。有研究报道接受过红细胞输注的脑死亡供体捐献的肾脏，移植肾功能延迟的发生概率较低[38]。Pandit等[39]提出脑死亡供者的管理的首要目标可遵循"100法则"，其中，主张血红蛋白需维持在10×103 g/L以上。目前，关于脑死亡捐献者红细胞输注治疗的靶点无普遍性建议，在出现组织缺氧迹象或血流动力学不稳定的情况下可考虑红细胞输注[3]。
体外膜氧合(ECMO)是一种体外循环技术，其原理是利用血泵和膜肺作为人工心脏和人工肺，将体内的静脉血引出体外，经过人工心肺旁路氧合后再注入患者的动脉或静脉系统，起到部分替代心肺的作用，维持人体器官组织血供及氧合[40]。ECMO用于血流动力学严重不稳定的潜在供者的循环维护可起到有效的支持作用，它既提供持续的有效灌注，保证器官组织的充分血液灌注和氧供，又能减少大剂量血管活性药物的应用，并在治疗过程中纠正内环境紊乱，在器官切取前缩短热缺血时间，为器官的获取提供了良好的条件[41]。目前ECMO在器官移植领域主要应用于实现腹部器官的最佳灌注的肝移植、肾移植的器官保护，多采用VA-ECMO模式，经股动、静脉留置ECMO导管，静脉导管尖端置于右心房或肝上下腔静脉内，动脉导管尖端置于腹主动脉腹腔干或肾动脉以下位置，从而保证肝脏或肾脏循环[42,43]。Dalle等[44,45]提出器官保存型ECMO的概念，即实施ECMO的目的是为了更好地维护供器官功能，而非拯救生命，并指出在脑死亡潜在供者或心脏死亡前实施ECMO，均需取得患者家属的知情同意。Kang等[46]报道了ECMO可为呼吸衰竭或血流动力学严重不稳定的脑死亡供者提供有力支持，提高了器官捐献的成功率。
ECMO目前在器官移植领域的操作问题主要有最佳温度、最佳流量和最佳运行时间三个方面。目前关于ECMO的运行温度，有低温、室温和常温模式，各移植中心报道不一，但多数研究显示常温模式更有利于器官功能的恢复[47]。ECMO运行的流量，文献报道为1.7~3.0 L/min[43,48]，与供者的类型、是否阻断胸主动脉等有关，若能实时采用超声等技术监测拟捐献器官的血流，再进行ECMO流量的调整将是最佳的选择。目前关于ECMO的运行时间，VA-ECMO在DBD肝移植的持续时间并非在所有研究中都有明确的报告，总持续时间在3~96 h之间[49]。ECMO对于Maastricht Ⅱ类DCD供器官的支持时间西班牙的经验是上限4 h[48]；国内霍枫[50]等报道ECMO对于DBCD供器官的最长运行时间为380 min。但目前尚缺乏大样本的基础及临床研究的支持，因此，关于ECMO的最佳运行时间和最长运行时间仍需进一步探讨。
ECMO支持下脑死亡判定的存在的技术难点主要是自主呼吸激发试验[51,52]。目前尚无ECMO支持下呼吸激发试验的相关指南，还需大样本、多中心合作的临床对照研究，以得到更为可信的临床依据[52]。对于血流动力学极不稳定的脑死亡潜在供者经积极适当维护，可以获得较为理想的器官捐献效果。运用ECMO技术和相伴而来的常温灌注模式，实现了跨区域、远距离器官捐献可能，减少了器官的缺血时间，可以极大的提高捐献的成功率，提高受者的安全[53]。
总之，脑死亡可引起机体的一系列的显著的生理反应变化，尤其是心肺和内分泌系统，如果不进行治疗，可能会导致潜在器官捐献的损失[2]。脑死亡供者的血流动力学管理同危重患者的管理一致，特殊的内分泌治疗，如使用加压素或类似物，类固醇治疗，和甲状腺激素替代经常被实施。遗憾的是，对于脑死亡供者的许多管理策略，我们缺乏随机对照试验的循证证据来证明其对受体预后有影响，目前的管理策略仍有待进一步完善从而进一步扩大供者来源。
所有作者均申明不存在利益冲突
