综述
器官捐献肾移植供者评估模型的研究进展
中华器官移植杂志, 2022,43(9) : 567-572. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20220509-00106
摘要

本文综述国内外器官捐献肾移植供者评估模型的研究进展,比较分析不同模型纳入的关键特征变量,指出模型构建面临的机遇与挑战,以期为精准医学模式下器官捐献肾移植供者评估体系的选择、建设和临床应用提供线索和帮助。

引用本文: 林宇鑫, 葛文卿, 胡林昆, 等.  器官捐献肾移植供者评估模型的研究进展 [J] . 中华器官移植杂志, 2022, 43(9) : 567-572. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20220509-00106.
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肾移植是终末期肾脏疾病的最佳治疗方式。目前,器官捐献供者是我国肾移植供肾的主要来源[1]。但是,供者年龄、基础疾病、维护过程出现的低血压、心肺复苏等,特别是近年来扩大标准供者(ECD)肾移植的开展,在一定程度上影响了供肾质量,导致受者术后容易出现移植肾功能延迟(DGF)、远期移植肾功能不良等情况[2,3,4]。因此,准确、客观地评估器官捐献供者质量对于提高捐献器官利用率、缓解器官供需矛盾、减少潜在移植风险、改善受者远期预后具有积极意义。本文综述目前国内外器官捐献肾移植供者评估模型,比较不同模型中纳入的关键特征变量,旨在为精准的、智能化的器官捐献肾移植供者评估体系建设和临床应用提供参考依据。

一、国内外评估模型的发展动态与临床应用研究
1.国外评估模型

目前,国际上针对器官捐献肾移植供者的评估标准尚未形成统一共识,不同移植中心的研究人员通过大规模数据的统计分析,构建了适用于本国或本地区人群的供者评估模型。从临床应用角度,这些模型可以分为两大类:

(1)术后移植肾功能延迟预测

2001年,美国梅奥诊所Nyberg等[5]分析来自两个移植中心接受器官捐献肾移植的241例受者的早期肾功能恢复情况,发现与受者术后肾功能恢复相关的供者指标。通过更大规模移植人群的验证和优化,选择供者年龄、高血压史、捐献前肌酐清除率、死亡原因、人类白细胞抗原(HLA)错配五个指标构建了0~39分的评分系统,并将供者质量划分为A(0~9分)、B(10~19分)、C(20~29分)、D(30~39分)四个等级[6]。基于该标准,英国牛津大学Plata-Munoz等[7]构建了供者评分(deceased donor score,DDS)模型,分别评价DDS评分与脑死亡、心死亡器官捐献供者来源的肾移植术后DGF风险。临床应用表明,A级供者对应受者的DGF发生率低于其它级别。美国辛辛那提移植协会Irish等[8]回顾性研究2003~2006年间24 337例器官捐献肾移植受者的临床数据,通过多变量逻辑回归分析,构建了预测受者DGF发生的风险诺莫图。临床研究表明,冷缺血时间、供者肌酐、体重指数、心死亡器官捐献、供者年龄等因素与受者DGF发生相关(c-index=0.704)。法国南特大学Chapal等[9]通过对2007年以来法国多个移植中心1 844例器官捐献供者供肾成人受者的数据分析,发现冷缺血时间、供者年龄、供者血肌酐、受者体重指数、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)诱导治疗五个指标建立的肾功能延迟评分(delayed graft function score,DGFS)模型对于DGF预测的曲线下面积为0.73,有利于受者的个性化管理和治疗策略制定。

(2)远期移植肾功能评估

美国密歇根大学Rao等[10]基于美国器官获取与移植网络(OPTN)数据库中首次肾移植供受者数据的统计分析,构建了供者肾脏风险指数(kidney donor risk index,KDRI)。该模型将供者年龄、身高、体重、种族、死亡原因、高血压史、糖尿病史、肌酐水平、丙型肝炎病毒(HCV)感染、心死亡器官捐献10个指标作为特征变量。在此基础上,美国器官资源共享网和器官获取与移植网络(UNOS/OPTN)推出供者肾脏概况指数(kidney donor profile index,KDPI)预测移植肾的长期存活和长期功能。该指数将KDRI反映的相对风险评分映射为0~100%的KDPI标度,其中,数值越低表示供肾的潜在功能越好[11]。目前,KDPI已经应用于指导美国器官捐献肾移植供者供肾的分配和质量评估。临床研究表明,该模型具有不需要术前活检、操作简单、不同中心之间结果可重复性强等优点,但同时也存在KDPI值相同的同一供者肾脏,一侧使用而另一侧丢弃等情况[12]。英国剑桥大学Watson等[13]收集并分析了英国移植登记数据库2000~2007年间共7 620例接受成人器官捐献肾移植的成人受者数据,通过Cox回归模型,发现供者年龄是移植预后不良的最显著因素。此外,供者高血压史与预后不良的风险呈正相关,供者体重的升高、较长的住院时间、肾上腺素的使用与移植后3年内的不良预后也显著相关。据此,研究人员构建了包含上述5个变量的英国供者肾脏风险指数(UK kidney donor risk index,UKKDRI),并比较了该指标与美国KDRI模型的预测精度和复杂度。临床研究表明,这两个模型的预测性能相当,但是,由于UKKDRI纳入的特征变量更少,因此,具有计算简便、可行性强等优势。此外,美国佛罗里达大学Schold等[14]关注供者年龄、种族、死亡原因、高血压史、糖尿病史、HLA错配、供受者巨细胞病毒(CMV)感染情况、冷缺血时间等8个参数与受者术后移植物存活的关系。根据上述指标,将风险可能依次划分为Ⅰ~Ⅴ五个级别,其中,Ⅰ级作为参考基数,分级越高则存活时间越短(Ⅰ级:10.7年,Ⅱ级:10.0年,Ⅲ级:7.9年,Ⅳ级:5.7年,Ⅴ级:4.5年)。日本新潟大学Nakagawa等[15]分析基于日本人群和ECD模式下的肾移植供者评估标准。临床研究发现,供者心死亡器官捐献、年龄、高血压史、脑血管疾病、获取前平均尿量、捐献前肌酐水平、总缺血时间、热缺血时间对于受者的正常肾功能和移植肾的10年存活率具有显著影响。

2.国内评估模型

由于我国国情和人群特征的差异,国外的模型并不完全适用于国内器官捐献肾移植供者的评估。为了进一步规范我国器官捐献肾移植供者的选择和评估,中华医学会器官移植学分会专家组成员制定了《肾移植尸体供者的选择和评估操作规范(2019年版)》[16],其中指出年龄、身高、体重、原发病、高血压史、糖尿病史、死亡原因、有无感染、ICU住院时间、低血压、是否心肺复苏、尿量、是否透析维护、血管活性药物使用、肾功能情况是器官捐献供者的重要评估指标[16]。目前,国内已报道的器官捐献肾移植供者评估模型相对较少,大多数是针对术后DGF的预测。青岛大学附属医院马光杰和董震[17]基于单中心数据的回顾性分析,构建了包含供者年龄、死亡原因、高血压史、升压药物使用、捐献前血肌酐水平、捐献前一过性急性肾脏损伤(AKI)等6个变量、评分为0~60分的DGF预测模型。通过临床验证,相较于评分<20分者,评分>20分、特别是>30分者DGF的发生率显著升高。

西安交通大学第一附属医院薛武军等[18]在国内较早开展肾移植供者评估标准的系列研究,构建了包含年龄、低血压过程、血肌酐、死亡原因、心肺复苏、高血压史、糖尿病史在内的器官捐献供者评分系统。在此基础上,进一步整合国内29家移植中心2016年11月至2018年3月期间共计1 875例供者和3 549例受者的临床数据,建立了符合中国国情和人群特征的多中心DGF风险供者评分模型[19]。其中,供者年龄、死亡原因、高血压史、捐献前肌酐水平、维护过程中低血压状态、心肺复苏史等6个特征变量构成了0~49分的评分系统。通过对577例器官捐献供者和1 084例受者的临床应用分析,<5分、5~15分、16~30分、>30分组的DGF发生率分别为1.2%、8.40%、23.9%和36.4%。同时,对于>30分组,肾功能恢复时间显著延长[20]。相较于国外KDRI等评估系统,该模型针对中国人群具有更高的灵敏度和准确性(诊断阈值:15,灵敏度:0.53,特异度:0.84),其预测DGF发生率的曲线下面积为0.80,是目前适用于我国器官捐献肾移植供者的评估体系[21]

二、关键特征变量的比较分析

表1归纳总结了相关评估模型所纳入的关键特征变量。由表可知,用于DGF预测的评估模型纳入的平均变量数为5.6个,而用于远期肾功能预测的模型平均变量数为7.8个。同时,超过60%的模型将供者年龄(9/9)、高血压史(7/9)、血肌酐水平(7/9)、死亡原因(6/9)作为特征变量,表明这些因素在不同国家器官捐献肾移植供者评估的重要性和普适意义。

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表1

模型纳入的关键特征变量

表1

模型纳入的关键特征变量

特征变量术后DGF预测模型远期移植肾功能预测模型
Nyberg/DDS[6,7]Irish[8]DGFS[9]董震a[17]薛武军a[19]KDRI/KDPI[10]UKKDRI[13]Schold[14]ECD[15]
年龄
身高××××××××
体重×××××××
体重指数×××××××
种族×××××××
死亡原因×××
高血压史××
糖尿病史×××××××
血肌酐水平××
人类白细胞抗原×××××××
丙型肝炎病毒××××××××
巨细胞病毒××××××××
低血压过程××××××××
心肺复苏××××××××
升压药物×××××××
抗胸腺细胞球蛋白诱导××××××××
一过性肾损伤××××××××
获取前尿量××××××××
住院天数××××××××
心死亡捐献××××××
冷缺血时间×××××
热缺血时间××××××××
变量数(个)5656610588

注:a为国内移植中心构建的模型;DDS为供者评分;DGFS为肾功能延迟评分;KDRI为供者肾脏风险指数;KDPI为供者肾脏概况指数;UKKDRI为英国供者肾脏风险指数;ECD为扩大标准供者

1.年龄

随着供者年龄的增加,肾脏储备能力减弱、功能降低,对于移植造成的肾损伤修复能力变差[22,23]。目前,针对合适供者的年龄国际上并没有统一界定,一般认为,理想、标准的供者年龄应不超过60周岁[24]。由于器官捐献供需之间的不平衡等因素,部分国家和地区建议年龄65周岁以上的供者肾脏仍可采用,但需要结合肾小球滤过率等其它临床指标以及肾穿刺活检评估肾脏的移植潜能[25]。不同模型中,供者年龄的划分标准和权重设置尚不一致,但是,针对60周岁及以上供者,均设置了较高的风险权重。

2.高血压病史

长期高血压会增加肾脏血管硬化和斑块发生的可能,从而影响肾结构和肾功能[26,27]。为了量化高血压病史与供者质量的关系,大多数模型中,将供者高血压病史以5年为界进行划分(<5年、6~10年、>10年等),年限越长则风险权重越高[18,19]

3.血肌酐

大多数模型选择捐献前供者的血肌酐值作为特征变量。由于血肌酐水平能够反映肾脏是否发生AKI以及发生AKI的严重程度,因此,该指标对于预测受者术后DGF发生和远期预后都具有重要意义[28,29,30,31]

4.死亡原因

相较于车祸、工伤等外科因素导致的死亡,大多数模型针对脑出血、缺血缺氧性脑病等来源的供者设置了较高的评分权重。例如薛武军等[19]构建的模型中,原发病为脑外伤、脑出血和缺血缺氧性脑病的权重分别为0、3和6。研究表明,高血压脑出血供者供肾的肾移植术后受者血肌酐值高于外伤供肾,但供肾3年内存活率无显著差异,合理筛选脑出血等原发病供者有利于提高捐献器官的利用率[32]

除了上述指标外,种族、感染(HCV、CMV等)、住院天数、维护过程中低血压状态、心肺复苏史等只作为少数模型的特征变量。

5.种族

种族因素主要用于美国的KDRI/KDPI[10]和Schold[14]模型构建,潜在原因与美国人群的种族多样性有关。其中,KDRI模型中选择非非洲裔的美国种族作为参照[10]

6.感染

美国KDRI[10]和Schold模型[14]分别将HCV和CMV感染纳入建模过程。虽然国内模型没有将感染因素作为关键变量,但针对器官捐献供者仍然需要综合评估其有无活动性的、未经治疗的、无法控制的全身细菌、真菌或病毒感染,排除移植的绝对禁忌[16,33]

7.低血压

长时间低血压和缺氧状态容易导致器官功能损害[16],国内评分模型将低血压过程纳入模型构建。其中,薛武军等[19]将低血压分为"无"、"Ⅰ级(收缩压<80 mmHg且<60 min,或收缩压<50 mmHg且<10 min)"和"Ⅱ级(收缩压≥80 mmHg且≥60 min,或收缩压≥50 mmHg且≥10 min)"三个等级,等级越高则相应的风险权重越大。

8.心肺复苏

心肺复苏将影响移植后受者的肾小球滤过率,因此,国内模型将心肺复苏作为特征变量,根据复苏时间长短,依次划分为<10 min、10~30 min、>30 min三个区间,对于复苏时间<10 min的供者,相应评分较低,但针对时间10~30 min、特别是>30 min的供者设置较高权重,需要进一步结合其它指标全面评估供者可用或弃用[16,19]

三、机遇与挑战

基于大规模临床数据的统计分析,国内外研究人员发现了影响肾移植受者术后恢复的关键供者指标,推动了器官捐献肾移植供者评估标准的建立和模型开发。临床上,根据模型纳入的特征变量,通过加权计算后可得到相应评分用于供者质量的初步评估,预判潜在的恢复情况,从而筛选、匹配合适的受者,提高捐献器官的利用率和移植的成功率,具有重要的临床意义和社会价值。但是,针对多中心数据处理、特征识别和模型构建等仍然面临一定的挑战。

1.数据的标准化与本体

临床数据具有典型的"小样本、高维度"特点,目前,很多移植中心临床数据的格式和参考标准尚不统一。例如,血肌酐的检测值和正常阈值范围受到检测方法、被检测者性别等不同因素的影响,因此,数据分析过程中,需要对不同来源的数据进行归一化,提高结果的置信度。同时,可借鉴"疾病本体"的概念[34,35],标准化、规范化器官捐献肾移植供者的临床资料和记录,构建相应的本体库和知识图谱,推动不同中心数据的多元融合。

2.临床病情发展的动态性和演进性特征

器官捐献供者从入院到捐献前的时间段内,病情的发展是一个动态演变过程。目前,大多数模型只选择供者某一特定时间点的临床数据作为评价指标。例如,选择捐献前的血肌酐值作为依据,忽略了整个住院和维护过程中肌酐的动态变化情况。除了捐献前的数值,供者入院时或平时基础肌酐水平、住院期间肌酐的波动程度、最高肌酐值以及是否采用血液透析等方式进行维护,对于供者肾功能的评估都具有重要意义。因此,模型可进一步拟合不同时间节点临床指标的动态特征以提高预测精度。

3.多层次临床数据的整合与系统建模

目前的评估模型总体上具有计算简便、可操作性强等优点,但是,大多数模型主要关注年龄、高血压史、血肌酐水平等常规指标,针对供者住院期间的临床特征缺少全局性、特异性分析。虽然某些模型也将维护期间的低血压、血管活性药物使用、一过性AKI等不良状态纳入建模过程,但是,针对变量取值只采用定性表示形式。例如马光杰和董震[17]模型将升压药物使用分为"无"、"间断给药"、"连续给药"三种状态、捐献前一过性AKI分为"有"、"无"两种状态。除了给药方法和是否AKI,药物剂量、AKI的严重程度也应是风险因素。此外,可进一步讨论供受者的性别因素[36],挖掘血常规、血凝常规中的关键指标,并整合能够反映供者肾功能水平、与肾小球损伤相关的分子标志物[37,38,39,40,41,42],例如,血或尿中的α1-微球蛋白、β2-微球蛋白、胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、供者来源游离DNA等,交叉融合人工智能方法开展数据知识的深度学习与系统建模,构建健壮性好、可拓展性强的创新模型体系[43,44,45]

利益冲突
利益冲突

所有作者均申明不存在利益冲突

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