探讨Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分、终末期肝病模型(Model for End-stage of Liver Disease，MELD)、MELD联合血清钠(MELD-Na)评分、白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin，ALBI)评分及中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)等不同预后评估评分系统对于终末期肝病(end stage of liver disease，ESLD)肝移植受者术后短期及长期预后的预测价值。
回顾性分析2015年8月至2017年2月在昆明医科大学附属甘美医院接受原位肝移植手术125例ESLD受者的术前基本资料及术后5年内的生存状况。利用ROC曲线来评估5种评估评分系统对术后短期(术后3个月)和长期预后(术后5年)的预测能力，根据约登指数确定截断值，并通过截断值绘制Kaplan-Meier生存曲线，截断值上、下的生存率的差异分析用Log-rank检验检验。
125例受者肝移植术后5年存活率为69.6%(87/125)，病死率为30.4%(38/125)；术后3个月内病死率为12.8%(16/125)。CTP评分、MELD评分、MELD-Na评分、ALBI评分及NLR预测短期预后的ROC曲线下面积值分别为0.787、0.767、0.875、0.801、0.837，预测长期预后的ROC曲线下面积分别为0.744、0.744、0.817、0.778、0.815，De Long法检验显示MELD-Na评分预测短期预后的能力与其余4种模型比较差异有统计学意义(P<0.05)，预测长期预后能力比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。MELD、MELD-Na评分对应的肝移植术后3个月和5年的截断值分别为20.09比16.44和23.63比17.79，以此截断值区分的3个月和5年的生存率分别为90.9%比50.0%、86.5%比45.1%和99.3%比55.6%、93.9%比42.4%，各组间生存率比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)。
MELD-Na评分对肝移植短期预后的预测价值优于CTP、MELD评分、ALBI评分、NLR，但在长期预后预测方面并无明显优势；受者术前MELD/MELD-Na评分升高者，术后病死率上升。
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终末期肝病(end stage of liver disease，ESLD)是各种慢性肝脏疾病的终末期阶段，病理生理过程复杂，病死率较高。肝移植是治疗ESLD最有效的方法，供肝短缺是目前临床上肝移植治疗ESLD受者最大的限制因素[1]。因此，如何真实、精确、客观地判断和评估ELSD受者的病情，在肝源有限的条件下精准地预测ESLD受者肝移植的预后，优化肝源分配，使受者获益最大化，是临床医生需要解决的问题。目前，对于肝移植受者的预后评估，使用较多的是Child-Turcotte-Pugh评分(CTP评分)、终末期肝病模型(Model for End-stage of Liver Disease，MELD)评分以及MELD评分的衍生模型：MELD联合血清钠(MELD-Na评分)[2,3]。随着研究的不断深入，产生了许多新兴评分模型，比如中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin，ALBI)评分等[4,5]。这些评分模型优缺点不同，临床价值也还存在争议，是否适合我国ESLD受者肝移植的评估仍然需要大规模和广泛的验证[6,7,8]。本研究旨在探究CTP评分、MELD评分、MELD-Na评分、NLR、ALBI评分等在ESLD受者肝移植预后中的预测价值。
2015年8月至2017年2月在昆明医科大学附属甘美医院共有132例受者接受原位肝移植术，其中125例ESLD受者纳入本次研究，回顾性分析其术前基本资料及术后5年内的生存状况。
纳入标准：(1)各种肝病导致的终末期肝病患者；(2)接受死亡捐献的供肝肝移植；(3)手术方式为原位肝移植术；(4)首次行肝移植术。
排除标准：(1)受者年龄<18岁；(2)术前资料不完整及随访时间不足5年；(3)二次肝移植受者；(4)多器官联合移植受者；(5)跨血型移植受者。
纳入本次研究的供、受者均签署手术知情同意书，本研究已通过昆明医科大学附属甘美医院医院伦理委员会审核(审批号：YLS2021-35)。
收集被纳入受者的一般资料和术前最后一次的实验室检测结果，包括性别、年龄、病因、血清胆红素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，Alb)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、肌酐(serum scrtinine，Scr)、血清钠浓度、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)、天门冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)、中性粒细胞和淋巴细胞绝对值、腹水情况、肝性脑病程度等。
随访方式为住院或门诊复诊，未复诊者予以电话随访。随访终点为术后存活满5年的受者；术后5年内死亡或家属放弃治疗自动出院的受者均计入死亡例数。生存时间为手术至随访终点。
肝移植术后短期预后评估以受者接受手术后3个月是否存活为标准，长期预后以接受手术后5年是否存活为标准。
所有评分及分级均按原始文献[5,9,10,11,12]中的方法进行计算。
包含TBIL、Alb、PT、腹水和肝性脑病。腹水情况根据术前病程记录和影像学检查提示的腹水量确定；肝性脑病严重程度根据受者术前病程记录进行分级(A级为5~6分；B级为7~9分；C级为≥10分)[9]。
r＝0.378×ln [TBIL (mg/dL)] +1.12×ln(INR) +0.95×ln [Scr (mg/dL)]+0.64×(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)。1 mg/dl＝88.4 μmol/L[10]。
R＝MELD+1.59×(135－Na+)(120 mmol/L≤血清Na+浓度≤135 mmol/L)。公式规定当血清Na+浓度>135 mmol/L时按135 mmol/L计算，浓度<120 mmol/L时按120 mmol/L计算[11]。
中性粒细胞/淋巴细胞比值[12]。
R＝0.66×ln[TBIL (μmol/L)] －0.885× Alb (g/L)。ALBI分级：评分为R≤－2.60时为1级；－2.60<R≤－1.39时为2级，R>－1.39时为3级[5]。
采用SPSS 21.0和MedCal 15.2软件进行分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(
±s)表示，组间比较采用方差分析；非正态分布数据采用M(Q1，Q3)表示，组间比较Kruskal-Wallis检验。分类变量以例数(%)表示，采用卡方检验进行比较。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，用Log-rank检验比较生存率；绘制ROC曲线比较各评分模型预测术后死亡的价值，采用DeLong法对各模型曲线下面积的准确性进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。
125例ESLD受者中，男性93例(74.4%)，女性32例(25.6%)；年龄(48.4±9.3)岁；平均随访时间为(50.47±20.21)个月。临床合并症有肝性脑病有28例(22.4%)，上消化道出血36例(28.8%)，腹水87例(69.6%)，肝肾综合征12例(9.6%)和原发性肝癌29例(23.2%)。以术前临床资料及术中切除的病肝病理学诊断为标准，乙型肝炎后肝硬化59例(47.2%)，丙型肝炎后肝硬化25例(20.0%)，酒精性肝硬化19例(15.2%)，自身免疫性肝硬化19例(15.2%)，肝豆状核变性1例(0.8%)，不明原因肝衰竭2例(1.6%)。
纳入的125例受者以手术当日作为观察起点，随访5年后，存活87例(69.6%)，纳入存活组；死亡38例(30.4%)，纳入死亡组。以术后3个月是否存活为标准将受者分为早期死亡组(16例)和非早期死亡组(22例)。具体生存曲线见图1。
实验室检测显示，存活组和死亡组间年龄、性别、血清学指标Alb、TBIL、ALT、AST比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)；血清Na+浓度、INR及Scr比较，差异均有统计学意义(P均<0.05，表1)。两组间的预测模型比较：CTP分级、MELD评分、MELD-Na评分、ALBI分级、NLR比较，差异均有统计学意义(P<0.05，表2)。
存活组和死亡组基线资料及实验室检测结果比较[M(Q1，Q3)]
存活组和死亡组基线资料及实验室检测结果比较[M(Q1，Q3)]
| 组别 | 例数 | 男/女(例) | 年龄( ±s，岁) | Alb( ±s，g/L) | TBIL(μmol/L) |
|---|---|---|---|---|---|
| 存活组 | 87 | 65/22 | 48.01±8.95 | 33.33±6.78 | 108.6(22.4，159.0) |
| 死亡组 | 38 | 28/10 | 49.21±10.23 | 33.31±8.06 | 112.7(41.8，275.8) |
| F/Z/χ2值 | - | 0.015 | 0.006 | 0.339 | －1.710 |
| P值 | - | 0.904 | 0.936 | 0.563 | 0.09 |
| 组别 | ALT(U/L) | AST(U/L) | INR | Scr(μmol/L) | 血Na+( ±s，mmol/L) |
|---|---|---|---|---|---|
| 存活组 | 46.1(28.4，53.5) | 44.2(37.5，50.5) | 1.21(1.08，1.42) | 65.1(52.4，82.0) | 138.32±5.32 |
| 死亡组 | 33.5(25.5，43.3) | 52.0(38.3，68.5) | 1.55(1.38，1.82) | 81.1(56.5，101.0) | 132.63±4.34 |
| F/Z/χ2值 | －1.220 | －0.150 | 6.354 | 4.012 | 4.343 |
| P值 | 0.22 | 0.883 | <0.001 | 0.001 | 0.001 |
注：Alb为白蛋白；TBIL为血清胆红素；ALT为丙氨酸转氨酶；AST为天门冬氨酸转氨酶；INR为凝血酶原时间国际标准化比值；Scr为肌酐
存活组和死亡组各评分模型结果比较(
±s)
存活组和死亡组各评分模型结果比较(±s)
| 组别 | 例数 | CTP分级(例) | MELD评分(分) | MELD-Na评分(分) | ALBI评分(分) | ALBI分级(例) | NLR[M(Q1，Q3)] | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A级 | B级 | C级 | 1级 | 2级 | 3级 | ||||||
| 存活组 | 87 | 9 | 53 | 23 | 13.38±5.20 | 15.25±7.00 | －1.95±0.50 | 12 | 63 | 11 | 3.50(2.00，3.56) |
| 死亡组 | 38 | 0 | 7 | 31 | 19.89±8.51 | 27.56±8.51 | －1.31±0.58 | 1 | 12 | 26 | 4.80(3.90，6.50) |
| F/Z/χ2值 | - | 33.370 | 8.367 | 3.288 | 0.138 | 40.710 | －5.990 | ||||
| P值 | - | <0.001 | 0.005 | 0.015 | 0.711 | <0.001 | <0.001 | ||||
注：CTP分级为Child-Turcotte-Pugh分级；MELD评分为终末期肝病模型；MELD-Na评分为MELD联合血清钠评分；ALBI分级为白蛋白-胆红素分级；NLR为中性粒细胞-淋巴细胞比值
早期死亡组及非早期死亡组间MELD评分、MELD-Na评分、ALBI评分、NLR比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表3)。
早期死亡组和非早期死亡组各预测评分比较(
±s)
早期死亡组和非早期死亡组各预测评分比较(±s)
| 组别 | 例数 | 年龄(岁) | MELD评分(分) | MELD-Na评分(分) | ALBI评分(分) | NLR[M(Q1，Q3)] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 早期死亡组 | 16 | 50.65±6.77 | 18.97±6.85 | 26.33±5.61 | －1.32±0.77 | 4.8(3.5，6.4) |
| 非早期死亡组 | 22 | 48.18±12.21 | 20.57±9.64 | 28.47±10.17 | －1.30±0.42 | 5.2(4.0，6.5) |
| F/Z值 | - | 2.45 | 1.47 | 3.59 | 1.17 | －0.532 |
| P值 | - | 0.126 | 0.233 | 0.066 | 0.285 | 0.595 |
注：MELD评分为终末期肝病模型；MELD-Na评分为MELD联合血清钠评分；ALBI评分为白蛋白-胆红素评分，NLR为中性粒细胞-淋巴细胞比值
通过绘制ROC曲线比较5种评分模型ESLD受者肝移植预后的价值，结果显示：5种评分对肝移植预后均有预测作用(P值均<0.001)。其中，MELD-Na评分对肝移植短期、长期预后的预测价值皆是最佳(ROC曲线下面积分别为0.875、0.817)。通过De Long法[13]对各评分的ROC曲线下面积进行两两比较，结果显示在预测短期预后的ROC曲线下面积比较中，CTP评分、MELD评分、ALBI评分、NLR各自与MELD-Na评分两两比较，差异均有统计学意义(Z值分别为1.961、2.748、1.876、1.915，P<0.05)；其余评分两两比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。5种评分评估长期预后的ROC曲线下面积两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表4、表5)。
各评分预测肝移植术后死亡的ROC曲线下面积值
各评分预测肝移植术后死亡的ROC曲线下面积值
| 参数 | 术后3个月 | 术后5年 | ||
|---|---|---|---|---|
| ROC曲线下面积 | 95%置信区间 | ROC曲线下面积 | 95%置信区间 | |
| CTP评分 | 0.744 | 0.641~0.847 | 0.787 | 0.703~0.871 |
| MELD评分 | 0.744 | 0.607~0.882 | 0.767 | 0.664~0.869 |
| MELD-Na评分 | 0.817 | 0.716~0.917 | 0.875 | 0.809~0.940 |
| ALBI评分 | 0.778 | 0.671~0.884 | 0.801 | 0.713~0.888 |
| NLR | 0.815 | 0.723~0.907 | 0.837 | 0.760~0.914 |
注：CTP评分为Child-Turcotte-Pugh评分；MELD评分为终末期肝病模型；MELD-Na评分为MELD联合血清钠评分；ALBI评分为白蛋白-胆红素评分；NLR为中性粒细胞-淋巴细胞比值
MELD评分、MELD-Na评分评估肝移植预后比较
MELD评分、MELD-Na评分评估肝移植预后比较
| 参数 | ROC曲线下面积 | 约登指数 | 临界值 | 敏感度 | 特异度 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| MELD评分 | 短期预后 | 0.744 | 0.645 | 20.09 | 0.591 | 0.874 |
| 长期预后 | 0.767 | 0.473 | 16.44 | 0.737 | 0.736 | |
| MELD-Na评分 | 短期预后 | 0.817 | 0.533 | 23.63 | 0.727 | 0.806 |
| 长期预后 | 0.875 | 0.608 | 17.79 | 0.895 | 0.713 |
注：MELD评分为终末期肝病模型；MELD-Na评分为MELD联合血清钠评分
MELD评分预测ESLD受者肝移植术后短期预后(术后3个月)、长期预后(术后5年)的截断值分别为20.09和16.44；MELD-Na评分预测短期预后、长期预后的截断值分别为23.63和17.79。根据截断值，将所有受者分组分别绘制Kaplan-Meier生存曲线，进行生存率比较。
MELD≥20.09组与MELD<20.09组术后短期生存率分别为50.0%(13/26)和90.9%(90/99)，MELD-Na≥23.63组与MELD-Na<23.63组短期生存率分别为55.6%(20/36)和99.3%(83/89)，组间比较，差异均有统计学意义(P<0.001，图2、图3)。
MELD≥16.44组与MELD<16.44组术后长期生存率分别为45.1%(23/51)和86.5%(64/75)，MELD-Na≥17.79组与MELD-Na<17.79组术后长期生存率分别为42.4%(25/59)和93.9%(62/64)，组间比较，差异均有统计学意义(P<0.001，图4、图5)。
肝移植术后生存率是医患双方关注的焦点。2017年，我国肝移植受者术后5年的生存率超过70%[14]。本研究纳入了125例终末期肝病肝移植受者，从手术时间起随访了5年时间，结果显示术后5年的生存率为69.6%(87/125)，病死率为30.4%(38/125)，其中术后3个月内病死率为12.8%(16/125)，提示肝移植术后5年内死亡的受者有超过1/3是在术后3个月内发生的，与既往国内外报道肝移植术后3个月内病死率相对较高的结果一致[15,16]。虽然不同研究设计在纳入标准、排除标准、纳入样本量、研究时间段等方面存在差异，可能会影响不同器官移植中心移植术后的存活率，但现有研究结果均表明肝移植术后3个月是肝移植受者生存率改变的重要时间节点。因此，进一步加强术后3个月受者的监测和管理十分重要。
本研究结果显示，5种评分均可预测肝移植受者的短期预后。其中，MELD-Na评分预测效能最佳(ROC曲线下面积＝0.875)，对短期预后的预测价值优于其余四种评分(P均<0.05)；而CTP评分、MELD评分、ALBI评分、NLR在预测肝移植短期预后的效能方面差异无统计学意义(P均>0.05)。Ling等[17]的研究结果提示MELD评分的预测短期生存效能优于CTP评分和MELD-Na评分。Brandão等[18]的研究结果则显示CTP评分和MELD评分对短期预后的预测能力没有差异。不同研究结果之间存在差异的原因除研究本身设计不同之外，还可能存在如下因素：(1)ESLD受者在接受限水、扩容、利尿、放水等治疗措施后，部分血清学检查结果会发生变化，以血钠浓度为例，由于临床医师对低钠血症认识程度的差异、临床决策的不同，也会影响血钠浓度，从而影响评分的预测作用。(2)不同实验室检测结果的差异可能会影响评分的预测效能。
关于肝移植术后短期预后的研究报道较多，但评估长期存活率的研究相对较少。本研究中虽然5种评分对肝移植受者术后5年内的死亡均有一定的预测作用，但准确性低于对短期预后的预测。此外，虽然MELD-Na评分的ROC曲线下面积最大，但与其余4种评分的预测价值比较，差异无统计学意义(P均>0.05)，说明MELD-Na评分预测长期预后的准确性并不优于其余4种评分。Habib等[19]的研究探讨了MELD评分对术后1、5、10年预后的预测作用，结果发现术前高MELD评分与移植术后1、5、10年的存活率呈负相关。Alswat等[20]的研究发现MELD评分与自身免疫性肝炎肝硬化受者肝移植术后1、3、5和10年生存率之间无相关性。因此，术前评分模型对肝移植长期预后的预测作用还需进一步验证。
如何确定肝移植手术时机十分重要，但学术界对于MELD/MELD-Na评分的临界点尚存在争议。本研究根据约登指数得到MELD评分对应的肝移植术后3个月和5年的截断值分别为20.09和16.44；MELD-Na评分对应的肝移植术后3个月和5年的截断值，分别为23.63和17.79，以此截断值区分的两组受者生存率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。陈永泰等[21]的研究发现MELD、MELD-Na评分预测肝移植早期生存率的截断值分别为24.3，25.7。Annunziata等[22]以25为截断值将肝移植受者分为MELD≥25组和MELD<25组，MELD≥25组的肝移植术后3个月和1年的存活率低于MELD<25组。由于不同评分模型的截断值受受者疾病状态、治疗方法及效果、研究方法的不同等因素影响，不同研究结果的截断值不一致，但所有研究结果均提示术前MELD、MELD-Na评分越高，预后越差[17,21,23]。
综上所述，CTP、MELD、MELD-Na、ALBI、NLR均能预测肝移植的预后，能帮助临床决策者更合理地分配供肝，有利于临床医生准确评估病情及预后，掌握合适手术时机，以提高受者术后的生存率和生存质量，有效节约医疗成本，使受者获益最大化。然而，本研究也存在一些不足：(1)本研究纳入的是全病因的终末期肝病受者，无法评价不同模型对不同病因的预测效能，病因的不同可能影响术前评分预测的准确性；(2)影响肝移植术后生存率的影响因素很多，不能仅仅局限于术前的指标，还应包括供肝质量、术前合并基础疾病、手术过程、术后并发症、受者对治疗的应答以及受者依从性等；(3)本研究为回顾性分析，样本量小，实验室检测参考标准不同，可能对结果准确性造成影响。因此在未来还需开展前瞻性、大样本、多中心的研究，完善研究设计方法，并统一实验室检测手段，提高研究的科学性和准确性。
所有作者均声明不存在利益冲突
