评估儿童肝移植受者术后健康相关生命质量，并分析相关影响因素。
使用问卷调查的方式对2013年6月至2021年9月在首都医科大学附属北京友谊医院肝移植中心进行第一次肝移植手术并规律复查的5~17岁儿童肝移植受者的生命质量进行家长版问卷调研，排除不愿参加调查及无法理解问卷内容的患儿及家长。调查问卷基于9维儿童健康效用量表(Child Health Utility 9D instrument，CHU9D)设计，由患儿的1位主要照护者在线作答。使用CHU9D中国积分体系将问卷结果转化为健康效用值。先进行单因素分析，再将单因素分析结果中P<0.1的因素和经临床专家讨论认为具有临床意义的因素纳入多因素分析，使用多重线性回归模型，P<0.05为有统计学意义。
共纳入140份有效问卷，受者年龄为(7.95±2.74)岁，调查距离移植手术时间为(4.90±2.17)年，其中19例至少发生过1次排斥反应，101例(72.1%)为亲体肝移植受者。CHU9D量表评估显示健康效用值为(0.85±0.14)分，单因素分析显示儿童肝移植受者接受调查的年龄、上学情况和原发病是儿童肝移植受者术后生命质量总分的影响因素(P＝0.008、P<0.001和P＝0.010)。多因素分析显示儿童肝移植受者的生命质量与上学情况相关，特别是进度落后(95%CI：－0.146~－0.034，P＝0.002)和休学(95%CI：－0.251~－0.068，P＝0.001)。
儿童肝移植受者健康效用值较高，提示生命质量较好。学业进度落后或休学与儿童肝移植受者的低生命质量相关。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
儿童肝移植是治疗儿童终末期肝病的重要手段，目前中国儿童肝移植受者的5年生存率大于90%[1,2]。但长期服用免疫抑制剂、移植后排斥反应的发生等，会对儿童肝移植受者的生活产生影响。健康相关生命质量(health-related quality of life，HRQoL)是患者报告结局(patient reported outcomes，PROs)的一种。随着医学模式向"生理-心理-社会"模式地转变，以患者为中心理念地推广，PROs被提倡用于各类临床评价。对儿童肝移植受者进行术后生命质量评估，有助于儿童肝移植受者术后长期管理[3]。9维儿童健康效用量表(Child Health Utility 9D instrument，CHU9D)是基于偏好的儿童HRQoL评估量表，通过9个问题对儿童的生理、心理、行为能力等方面进行评估，所得结果为健康效用值，可与其他疾病状态比较，用于成本-效用分析等卫生经济学研究。CHU9D由英国谢菲尔德大学的Stevens教授于2009年开发，中文版于2013年发布，在中国儿童人群中具有良好的信度、效度和适用性[4,5,6,7]。2019年Chen等[8]基于中国儿童构建了CHU9D-CHN积分体系，使其健康效用值更加准确可靠。目前已有多项研究对CHU9D进行了推荐[5,9,10,11,12]。但目前由于应用较少，国内尚缺乏儿童肝移植受者健康效用值数据。本研究用CHU9D量表对儿童肝移植受者的生命质量进行评估，获得健康效用值，并探究其影响因素，以了解儿童肝移植受者的生活质量，为相关卫生经济评估提供数据支持。
以2013年6月至2021年9月在首都医科大学附属北京友谊医院肝移植中心进行第一次肝移植手术并规律复查的儿童肝移植受者作为研究对象。病例纳入标准：(1)答卷时儿童肝移植受者年龄在5~17岁；(2)答卷距离肝移植手术时间≥6个月；(3)目前病情稳定。排除标准：(1)主要照护者或受者本人拒绝参与问卷调查；(2)父母或儿童肝移植受者难以理解问卷内容。
本研究由首都医科大学北京友谊医院伦理委员会批准(2021-P2-24901)。答卷前所有患儿及其主要照护者在线完成知情同意(经伦理委员会批准免除书面知情同意)。
本研究为横断面研究，采用便利抽样法。向CHU9D官网(https：//licensing.sheffield.ac.uk/product/CHU-9D)提出申请获得CHU9D使用授权后，以CHU9D量表的9个问题为基础，借助问卷星平台设计问卷，并在肝移植受者家长随访群中发布，同时向其介绍研究目的和填写方法。邀请肝移植受者的1位主要照护者在线完成知情同意后答卷，问卷有效性由2位研究者对问卷填写内容核查后确认，若不符合纳入标准、问卷不完整或存在明显错误则视为无效问卷。
共包括2个部分。第1部分为儿童肝移植受者基本信息：受者性别、年龄、手术时间、原发病、上学情况、基础免疫抑制剂等；第2部分为家长信息及家庭经济情况：答卷人年龄、学历、儿童保险情况、疾病费用报销比例、家庭经济负担等。
CHU9D专为儿童设计，适用年龄为7~17岁，也可在5~7岁儿童中探索性使用。量表共有9个维度，包括发愁、伤心、疼痛、疲惫、愤怒、课堂/家庭作业、睡眠、日常生活和参加活动的能力，每个维度分为5个描述程度递进的水平(严重程度从轻到重为1、2、3、4、5)。本研究在通过CHU9D量表获取儿童健康状态后，用2019年Chen等[8]发布的中国积分体系计算健康效用值。
健康效用值的计算分为2步，第1步将儿童健康状态代入积分体系获得汇总分数；第2步将汇总分数带入如下公式：健康效用值＝1－0.9437×(1－汇总分数)。
用SPSS 26.0进行统计学分析。计数资料用例(%)表示；计量资料中，符合正态分布者，用均数±标准差(
±s)表示；不符合正态分布者，用M(Q1，Q3)表示。为探究HRQoL的影响因素，进行单因素分析及多因素分析。单因素分析使用非参数检验，其中调查年龄、性别、二次肝移植、急性排斥反应、肝源等二项分类变量使用Mann-Whitney U检验，上学进度、手术年龄、术后时长、基础免疫抑制药物、原发病、答卷人学历、儿童保险情况、经济负担等多分类变量使用Kruskal-Wallis H检验，检验结果P<0.05者进行多重检验，通过Bonferroni校正法调整显著性值。将单因素分析结果P<0.1的因素，和经临床专家讨论认为具有临床意义的因素纳入多因素分析中。多因素分析使用多重线性回归模型，哑变量使用输入法进入模型。P<0.05为差异有统计学意义。
本次研究共227人符合纳入标准，排除拒绝参与问卷调查的72人，最终155人经知情同意后，参与答卷调查。剔除不符合纳入标准的问卷15份，最终纳入140份有效问卷。纳入人群中的儿童肝移植受者来自27个省，99个城市，接受调查时的年龄为(7.95±2.74)岁，肝移植年龄为(3.06±3.09)岁，调查距离移植手术时间为(4.90±2.17)年；原发病包括胆道闭锁102例(72.9%)，遗传代谢病20例(14.3%)；19例曾发生急性排斥反应；4例接受过二次肝移植。患儿基本信息详见表1。
接受问卷调查患儿基本信息、CHU9D得分及单因素分析结果
接受问卷调查患儿基本信息、CHU9D得分及单因素分析结果
| 变量 | 例数(%) | CHU9D得分[分，M(Q1，Q3)] | 统计值a | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 患儿目前年龄 | －2.668 | 0.008 | ||
| 5~7岁(含5岁) | 65(46.4) | 0.91(0.83，1.00) | ||
| >7岁 | 75(53.6) | 0.85(0.70，0.94) | ||
| 性别 | －0.370 | 0.711 | ||
| 男 | 67(47.9) | 0.90(0.73，0.96) | ||
| 女 | 73(52.1) | 0.89(0.78，0.96) | ||
| 上学情况 | 19.273 | 0.000 | ||
| 正常 | 94(67.1) | 0.91(0.83，1.00) | ||
| 进度落后 | 36(25.7) | 0.81(0.68，0.92) | ||
| 休学 | 10(7.1) | 0.71(0.54，0.86) | ||
| 肝移植手术年龄 | 3.677 | 0.299 | ||
| ≤1岁 | 52(37.1) | 0.91(0.81，1.00) | ||
| 1~3岁(含3岁) | 35(25.0) | 0.89(0.73，0.96) | ||
| 3~6岁 | 31(22.1) | 0.83(0.73，0.94) | ||
| >6岁 | 22(15.7) | 0.91(0.75，0.97) | ||
| 肝移植术后时长 | 0.847 | 0.655 | ||
| ≤3年 | 29(20.7) | 0.89(0.78，0.95) | ||
| 3~5年 | 50(35.7) | 0.90(0.78，0.96) | ||
| >5年 | 61(43.6) | 0.89(0.70，0.98) | ||
| 二次肝移植 | －0.226 | 0.821 | ||
| 是 | 4(2.9) | 0.89(0.68，0.94) | ||
| 否 | 136(97.1) | 0.90(0.74，0.96) | ||
| 急性排斥反应 | －0.876 | 0.381 | ||
| 是 | 19(13.6) | 0.83(0.65，1.00) | ||
| 否 | 121(86.4) | 0.90(0.75，0.96) | ||
| 免疫抑制方案 | 1.439 | 0.696 | ||
| CNI | 106(75.7) | 0.89(0.74，0.96) | ||
| CNI+MPA | 20(14.3) | 0.92(0.78，1.00) | ||
| CNI+GC | 9(6.4) | 0.90(0.74，1.00) | ||
| CNI+MPA+GC | 5(3.6) | 0.85(0.71，0.92) | ||
| 原发病 | 9.120 | 0.010 | ||
| 胆道闭锁 | 102(72.9) | 0.91(0.81，1.00) | ||
| 遗传代谢病 | 20(14.3) | 0.78(0.69，0.89) | ||
| 其他 | 18(12.9) | 0.83(0.66，0.95) | ||
| 肝源 | －0.485 | 0.628 | ||
| 活体捐献 | 101(72.1) | 0.89(0.74，1.00) | ||
| 死亡捐献 | 39(27.9) | 0.90(0.75，0.94) | ||
| 答卷人学历 | 2.567 | 0.463 | ||
| 初中及以下 | 32(22.9) | 0.83(0.71，0.95) | ||
| 高中或中专 | 38(27.1) | 0.90(0.75，0.96) | ||
| 大专或本科 | 61(43.6) | 0.90(0.75，0.98) | ||
| 研究生及以上 | 9(6.4) | 0.83(0.78，1.00) | ||
| 儿童保险情况 | 0.374 | 0.830 | ||
| 城镇居民 | 65(46.4) | 0.90(0.75，0.98) | ||
| 新农合 | 62(44.3) | 0.89(0.74，0.96) | ||
| 自费 | 13(9.3) | 0.89(0.69，0.93) | ||
| 经济负担 | 8.938 | 0.063 | ||
| 无压力 | 7(5.0) | 0.91(0.85，1.00) | ||
| 较轻 | 9(6.4) | 1.00(0.90，1.00) | ||
| 一般 | 50(35.7) | 0.90(0.74，0.97) | ||
| 较重 | 51(36.4) | 0.84(0.75，0.93) | ||
| 非常重 | 23(16.4) | 0.90(0.71，0.95) |
注：a，二分类变量使用Mann-Whitney U检验，统计量为Z值；多分类变量使用Kruskal-Wallis H检验，统计量为H值
接受问卷调查患儿CHU9D结果分布
接受问卷调查患儿CHU9D结果分布
| 条目 | 例数(%) | CHU9D得分[分，M(Q1，Q3)] | 条目 | 例数(%) | CHU9D得分[分，M(Q1，Q3)] |
|---|---|---|---|---|---|
| 总例数/总分 | 140(100) | 0.90(0.74，0.96) | 课堂作业/家庭作业 | ||
| 发愁 | 没有问题 | 77(55.0) | 0.96(0.90，1.00) | ||
| 不觉得发愁 | 96(68.6) | 0.93(0.85，1.00) | 有几个问题 | 26(18.6) | 0.78(0.70，0.86) |
| 稍微有点发愁 | 22(15.7) | 0.72(0.67，0.85) | 有一些问题 | 16(11.4) | 0.83(0.71，0.92) |
| 有点发愁 | 12(8.6) | 0.76(0.69，0.83) | 有很多问题 | 7(5.0) | 0.63(0.58，0.82) |
| 有些发愁 | 6(4.3) | 0.58(0.52，0.76) | 不能完成 | 14(10.0) | 0.64(0.54，0.75) |
| 很发愁 | 4(2.9) | 0.65(0.52，0.80) | 睡觉 | ||
| 伤心 | 没有问题 | 108(77.1) | 0.91(0.82，1.00) | ||
| 不觉得伤心 | 106(75.7) | 0.92(0.83，1.00) | 有点问题 | 19(13.6) | 0.78(0.68，0.85) |
| 稍微有点伤心 | 21(15.0) | 0.70(0.63，0.82) | 有些问题 | 10(7.1) | 0.69(0.52，0.90) |
| 有点伤心 | 6(4.3) | 0.69(0.59，0.79) | 有很多问题 | 3(2.1) | 0.52，0.60 |
| 有些伤心 | 5(3.6) | 0.60(0.49，0.76) | 一点也睡不着 | 0(0) | - |
| 很伤心 | 2(1.4) | 0.64，0.65 | 日常生活 | ||
| 疼痛 | 没有问题 | 120(85.7) | 0.91(0.83，1.00) | ||
| 没有任何疼痛 | 101(72.1) | 0.91(0.83，1.00) | 有点问题 | 13(9.3) | 0.68(0.59，0.78) |
| 稍微有点疼痛 | 23(16.4) | 0.82(0.70，0.92) | 有些问题 | 4(2.9) | 0.73(0.58，0.75) |
| 有点疼痛 | 12(8.6) | 0.73(0.66，0.85) | 有很多问题 | 0(0) | - |
| 有些疼痛 | 2(1.4) | 0.73，0.74 | 不能完成日常生活中的事情 | 3(2.1) | 0.47，0.49 |
| 疼痛很厉害 | 2(1.4) | 0.47，0.52 | 参加活动的能力 | ||
| 累 | 能参加任何活动 | 86(61.4) | 0.92(0.84，1.00) | ||
| 不觉得累 | 71(50.7) | 0.96(0.89，1.00) | 能参加大部分活动 | 30(21.4) | 0.85(0.74，0.94) |
| 稍微有点累 | 52(37.1) | 0.83(0.71，0.89) | 能参加一部分活动 | 10(7.1) | 0.71(0.62，0.82) |
| 有点累 | 11(7.9) | 0.70(0.63，0.84) | 只能参加少部分活动 | 10(7.1) | 0.69(0.57，0.79) |
| 有些累 | 5(3.6) | 0.57(0.49，0.70) | 不能够参加任何活动 | 4(2.9) | 0.51(0.47，0.62) |
| 很累 | 1(0.7) | 0.65 | |||
| 恼怒 | |||||
| 不觉得恼怒 | 102(72.9) | 0.93(0.83，1.00) | |||
| 稍微有点恼怒 | 24(17.1) | 0.78(0.69，0.85) | |||
| 有点恼怒 | 8(5.7) | 0.66(0.54，0.77) | |||
| 有些恼怒 | 6(4.3) | 0.55(0.49，0.62) | |||
| 很恼怒 | 0(0) | - |
CHU9D得分总分的中位数为0.9(0.74，0.96)分，最高分为1分，最低分为0.47分，非正态分布；天花板效应为18.6%，无地板效应。在日常活动能力方面，仅20例(14.3%)儿童受者受到影响，总体影响程度轻(水平2)。在心理功能方面，有44例(31.4%)儿童受者感到发愁，34例(24.3%)感到伤心，38例(27.1%)感到恼怒，总体影响程度轻(水平2)。在生理功能方面，有69例(49.3%)儿童受者感到累，39例(27.9%)感到疼痛，32例(22.9%)睡眠受到影响，总体影响程度轻(水平2)。社会角色功能方面，有63例(45%)儿童受者在作业方面存在问题，其中14例无法完成作业(水平5)，54例(38.4%)参与活动受到不同程度的限制，总体影响程度轻(水平2)。
单因素分析结果显示，儿童肝移植受者接受调查的年龄(P＝0.008)、上学情况(P<0.001)和原发病(P＝0.010)是儿童肝移植受者生命质量的影响因素(表1)。比较CHU9D得分，5~7岁儿童肝移植受者生命质量得分显著高于7岁以上受者[0.91(0.83，1.00)分比0.85(0.70，0.94)分，Z＝－2.668，P＝0.008]，正常上学的儿童受者得分显著高于进度落后和休学的受者[0.91(0.83，1.00)分比0.81(0.68，0.92)分比0.71(0.54，0.86)分，H＝27.56，43.17，P＝0.002，0.004]，原发病为遗传代谢病的儿童受者得分显著低于胆道闭锁的受者[0.78(0.69，0.89)分比0.90(0.78，0.97)分，H＝26.587，P＝0.021]。
多因素分析以CHU9D得分为因变量，以儿童肝移植受者接受调查时的年龄、手术时年龄、术后时间、上学情况、原发病和经济负担为自变量。结果显示(表3)，儿童肝移植受者的生命质量与上学情况相关(H＝19.273，P<0.001)，学习进度落后和休学儿童受者的生命质量预测值均比正常上学的受者低(进度落后者：B＝－0.090，β＝－0.277，P＝0.002；休学者：B＝－0.163，β＝－0.289，P＝0.001，表3)。接受调查的年龄和原发病在经过其他因素调整后，差异失去统计学意义。
儿童肝移植受者生命质量影响因素的多因素分析
儿童肝移植受者生命质量影响因素的多因素分析
| 变量 | B | β | t值 | P值 | B的95.0%置信区间 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | |||||
| (常量) | 1.040 | 16.484 | <0.001 | 0.915 | 1.165 | |
| 调查年龄 | －0.040 | －0.140 | －1.297 | 0.197 | －0.100 | 0.021 |
| 上学情况 | ||||||
| 正常b | - | - | - | - | - | - |
| 进度落后 | －0.090 | －0.277 | －3.185 | 0.002 | －0.146 | －0.034 |
| 休学 | －0.159 | －0.289 | －3.454 | 0.001 | －0.251 | －0.068 |
| 肝移植手术年龄 | ||||||
| ≤1岁b | - | - | - | - | - | - |
| 1~3岁(含3岁) | －0.032 | －0.096 | －1.009 | 0.315 | －0.093 | 0.030 |
| 3~6岁 | －0.018 | －0.054 | －0.466 | 0.642 | －0.096 | 0.060 |
| >6岁 | 0.033 | 0.085 | 0.711 | 0.478 | －0.059 | 0.126 |
| 肝移植术后时长/年 | ||||||
| ≤3年b | - | - | - | - | - | - |
| 3~5年 | －0.024 | －0.080 | －0.687 | 0.493 | －0.091 | 0.044 |
| >5年 | －0.068 | －0.237 | －1.579 | 0.117 | －0.153 | 0.017 |
| 原发病 | ||||||
| 胆道闭锁b | - | - | - | - | - | - |
| 遗传代谢病 | －0.043 | －0.107 | －1.191 | 0.236 | －0.116 | 0.029 |
| 其他 | －0.024 | －0.056 | －0.637 | 0.525 | －0.097 | 0.050 |
| 经济负担 | ||||||
| 无b | - | - | - | - | - | - |
| 较轻 | 0.017 | 0.030 | 0.256 | 0.798 | －0.115 | 0.149 |
| 一般 | －0.040 | －0.133 | －0.738 | 0.462 | －0.145 | 0.066 |
| 较重 | －0.058 | －0.198 | －1.076 | 0.284 | －0.165 | 0.049 |
| 非常重 | －0.054 | －0.142 | －0.911 | 0.364 | －0.173 | 0.064 |
注：回归模型具有统计学意义，F＝3.176，P<0.001，R2＝0.262，Adjusted R2＝0.180，Durbin-Watson＝1.673；b为参照变量
目前CHU9D量表在英国和澳大利亚健康儿童人群中应用较多，但近年越来越多的研究者开始尝试在特殊儿童人群中使用CHU9D量表[13]。2019年基于中国儿童的积分体系CHU9D-CHN建立完成后，国内学者对CHU9D量表的推荐越来越多[5,9,10,11]。与应用广泛的EQ-5D-Y和PedsQL 4.0量表相比，CHU9D的优势为针对儿童设计，条目更少，使用便捷，回收率更高，可直接得到健康效用值，便于进行卫生经济评估。EQ-5D-Y由成人量表改编而来，纳入维度以成人研究为基础，用于儿童会导致较高的天花板效应[14]。PedsQL 4.0则需要通过Mapping工具将结果映射到CHU9D后再计算健康效用值[15]。PedsQL 3.0TM虽是针对儿童移植设计的特异性量表，但目前没有转化为健康效用值的工具。
目前国内儿童肝移植受者术后生活质量和效用值数据较少，且由于认知水平、经济、文化差异等原因，国外数据及国内成人数据难以代表儿童群体[16]。本研究基于CHU9D量表对140例儿童肝移植受者进行生命质量评估，研究结果表明，儿童肝移植受者术后生命质量较好，与国外研究结果类似[17,18]。儿童肝移植受者的生命质量与其生理功能、心理功能、社会角色功能和日常行为能力有关，受到原发病、年龄和上学进度的影响。赵萍等[19]使用CHU9D对4 388名年龄在(13.9±2.5)岁的健康在校儿童进行生命质量评估，最终生命质量评分为(0.78±0.17)分，明显低于本研究结果，这可能与纳入研究人群的年龄差异有关。进一步分析显示，本研究中儿童年龄为(7.95±2.74)岁，与赵萍等[19]报告的小学组生命质量评分相似[(0.85±0.14)分比(0.84±0.16)分]，且高于高年级组[(0.78±0.16)分比(0.73±0.18)分]。从另一个角度分析，儿童肝移植受者术后生命质量与同龄普通儿童相似，生活状态较好。Hager等[20]的研究结果提示，儿童肝移植受者生命质量受年龄影响，会随着患儿年龄增大而降低。综合上述研究，尽管本研究中调查年龄最终为阴性结果，但随着年龄增长，生命质量存在下降趋势，仍需提示临床及受者家属需要密切关注受者成长变化，提早发现及时干预，避免因年龄增长导致的生命质量下降。
本次研究结果还显示，生命质量与受者上学进度相关，不同上学进度的儿童肝移植受者在生命质量方面具有显著差异。这可能是由于，与同龄人共同学习生活有助于儿童肝移植受者忽略身体及心理上的不适，使受者保持较高的生命质量。已有的成人肝移植生命质量评价研究显示，积极回归社会身份有助于获得更好的生命质量[21]。同时，病情严重也可能导致生命质量下降，使受者无法按正常进度上学。
综上所述，本研究使用CHU9D量表对儿童肝移植受者生命质量进行评估和分析，发现儿童肝移植受者生命质量较好，与同龄普通儿童相似。当生理功能、心理功能、社会角色功能和日常生活能力出现问题时，受者生命质量会降低，主要问题在于感到疲劳和完成作业、参与活动受影响。受者生命质量与上学情况相关，与同龄人保持相同学业进度的患儿拥有更高的生命质量。但本研究也存在局限性。首先，本研究为单中心研究，样本量有限，患者基于自愿原则进行答卷，可能存在入组偏倚。其次，CHU9D为通用型HRQoL量表，未涉及手术瘢痕、药物不良反应等问题，但目前暂无基于偏好的儿童移植特异性量表[11]。期待后续研究扩大样本量，多中心联合评估儿童肝移植受者生命质量，设置健康儿童对照组，为改善儿童肝移植生命质量提供依据，同时寻找或研制更适合儿童肝移植受者的生命质量评估工具。
所有作者声明不存在利益冲突
