家族性高胆固醇血症(familial hypercholestemlemia，FH)是一种常染色体显性遗传疾病，为低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)代谢有关的基因发生突变导致。最常见的致病突变基因包括LDL受体基因(约占85%~90%)、载脂蛋白B基因(约占5%~10%)和前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilin/kexin type 9，PCSK9)基因(约占5%)^[1]。

据统计，全球患有FH的人数大约为1 400~3 400万^[1]。根据基因突变类型不同，FH患者存在杂合子(heterozygous，HeFH)及纯合子(homozygous，HoFH)2种类型，而HoFH患者的基因型又可细分为真纯合子、复杂杂合子及双重杂合子3种^[2]。HeFH的发病率约为1∶300~500，HoFH发病率约为1∶1 000 000，因为2条染色体上相关基因均存在突变，HoFH患者的LDL水平较HeFH患者升高更为明显、临床症状更加严重、治疗难度及风险也更高^[3]。

FH患者的主要临床表现包括：(1)脂质沉积：脂质沉积在跟腱、皮肤等处，可以形成黄色素瘤；沉积在角膜周边的基质内，可以形成角膜环等。(2)早发心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)(如心绞痛、心肌梗死、外周血管疾病)：尤其以冠心病(coronary artery disease，CAD)较为常见，部分患者首发症状即为CVD，而HoFH患者更是于青少年期即可能出现严重CVD。(3)高胆固醇血症：主要表现为LDL胆固醇(LDL-C)明显升高。

FH的诊断主要依赖于临床表现以及基因检测，目前国际上常用的诊断标准有：美国早期诊断早期预防组织标准、Simon Broom标准、日本标准以及荷兰临床脂质网络诊断标准(Dutch Lipid Clinic Network，DLCN)^[4,5,6,7]。我国学者通常采用DLCN标准，其诊断要点包括：家族史、较早发生的冠心病史、黄色素瘤及角膜环、高胆固醇血症及基因检测5个方面。其中，LDL-C>8.5 mmol/L或基因检测发现LDL受体、载脂蛋白B、PCSK9出现致病性基因突变对确诊疾病的价值最大。

FH治疗目标是通过非手术或手术措施降低体内LDL-C水平，普通患者应<2.6 mmol/L，心血管病高危患者应<1.8 mmol/L^[8]。以预防或延缓血管粥样硬化的发生，降低冠脉疾病或其他心血管疾病的发病率，从而改善患者生活质量、延长生存期。主要治疗手段包括：(1)改善生活习惯和饮食习惯，包括低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食，戒烟、限酒，达到并维持健康体重；在评估心血管风险，特别是冠状动脉、主动脉和颅内动脉的受累情况后，坚持规律、适度的体育锻炼。(2)确诊FH后应尽快开始服用降脂药物，首选他汀类药物，同时根据治疗效果决定是否需要联用胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂。(3)脂蛋白血浆分离置换，如药物治疗效果欠佳或无法耐受药物治疗，可使用此疗法。(4)肝移植。肝移植可以彻底纠正病肝上的LDL受体缺失或功能异常，对于延缓疾病进展，改善患者预后有确切效果^[9]。然而，肝移植手术适应证、手术时机、供肝来源、临床疗效、手术并发症、病肝再利用等重要临床问题需要进一步讨论、分析、总结。

目前的临床研究显示，绝大多数接受肝移植治疗的FH患者是HoFH，部分心脏功能严重受累的HoHF患者还需要联合心脏移植^[11]。这是由于一方面，HoFH患者的LDL-C水平较HeHF患者更高，现有降脂治疗难以延缓病情进展^[12]；另一方面，尽管血浆分离置换的降脂效果也较为确切，但HoFH患者多数为儿童，很难耐受长期的血浆分离置换治疗，因此更倾向于接受肝移植手术^[13]。

目前也有一些关于HeHF患者接受肝移植治疗的报道。2005年，Alkofer等^[14]发表了首个合并慢性心力衰竭的HeHF患者接受心-肝联合移植的病例报告，受者短期效果良好。2014年，Mansoorian等^[15]报道了伊朗36例HF患者接受肝移植的情况，其中有7例HeHF受者，术后总体效果满意。因此，对于血脂控制困难，甚至已经出现心血管疾病征兆的HeHF患者，肝移植同样能够使患者在一定程度上受益，包括延缓疾病的进展等。

接受肝移植手术的时机，对于移植效果的影响显著。Offstad等^[16]认为，晚期心脏病及广泛的动脉粥样硬化会显著降低肝移植手术的收益，同时可能导致患者需要接受联合脏器移植，从而极大地增加了手术风险和失败概率。Sokal等^[17]则认为，肝移植手术无法逆转已经发生的心血管器质性病变，应当在心血管发生结构性改变前实施手术，使患者获得更大收益。因此，对于确诊的HoFH患者，在立即给予内科治疗的同时，应该密切评估疗效，若内科治疗效果不佳，则应优先考虑行肝移植；对于HeHF患者，则应长期随访，若出现CVD征兆或心血管结构性改变趋势，也应考虑行肝移植。

HF患者接受肝移植的供体来源，因各国国情不同而有差异。Mansoorian等^[15]统计了36例FH肝移植的供肝来源，其中死亡捐献供肝28例，活体供肝5例，劈离式供肝3例。Ishigaki等^[11]总结了44例HoFH肝移植的供肝来源，其中死亡捐献供肝35例，活体供肝7例，多米诺供肝2例。供体数量短缺是肝移植面临的世界性难题，我国儿童的肝移植供体短缺情况则更为明显。为解决肝移植供体不足的问题，很多手段被用来扩大供体来源，如边缘型供体、多米诺肝移植、劈离式肝移植等^[18,19,20]。

一般认为，HoFH患者的双亲往往是杂合子基因型HeHF，其肝脏脂质代谢功能受损，可能不适宜作为亲体肝移植的供体。但受制于死亡捐献者的稀缺，日本学者开展了HoFH患儿接受HeHF父母供肝的手术。首例患儿为男性、2岁余，于2001年接受了其HeHF父亲的左外叶^[21]；第2例患儿为首例患儿的妹妹，在其2岁时接受了HeHF母亲的左外叶^[22]。供、受者均长期服用降脂药物，在近20年的随访期内，受者没有出现发育异常，也没有出现心血管并发症，而供者总体情况也良好^[21,22]。因此，在供肝短缺的国情下，以HoFH患者的HeHF双亲作为供肝来源的策略，值得进一步探讨。

1984年，"肝移植之父"Starzl等^[23]首先报道了肝移植治疗HoFH，受者术后总胆固醇水平迅速由31.85 mmol/L降到了7.8 mmol/L。Martinez等^[24]总结了8例接受肝移植的HoFH患儿资料，儿童受者总胆固醇水平术前约为(22.8±1.9)mmol/L，术后降至(4.3±0.8)mmol/L；LDL-C水平则由(21.2±2.2)mmol/L降至(2.7±0.6)mmol/L，下降幅度均超过80%。其他研究也证明，肝移植能够显著降低HF患者的血脂水平^[25,26]。说明肝移植能够显著降低HF患者的血清LDL-C及总胆固醇水平。此外，与药物治疗较低的黄色素瘤消退率以及较长的消退时间(通常需要1~2年)不同，肝移植能够使大部分HoFH患者的黄色素瘤在术后半年内显著消退^[27]。这说明，肝移植能够促进脂质沉积的消失。不过，肝移植在稳定与改善心血管结构与功能变化方面，不同研究的结论目前并不一致。一项单中心回顾性研究显示，8例接受了肝移植手术的HoFH患者中，4例术前已经出现CVD，并接受了冠状动脉搭桥或冠脉支架植入甚至联合主动脉瓣成形术的治疗，但在术后最长12年的随访时间内，所有患者都没有新发CVD，心脏彩色超声检查也没有发现血管及瓣膜疾病的进展^[28]。Cephus等^[29]通过血管造影检查发现，HoFH患者在接受肝移植手术后，CVD症状出现了明显消退。然而也有研究显示，已经明显出现CVD症状的HF患者，在接受肝移植手术后，有一半的CVD症状并未明显改善，甚至有近四分之一的受者出现了进展，只有不到20%的受者获得缓解^[30]。在术后生存率上，Mansoorian等^[15]报道FH患者接受肝移植手术后的1年生存率为94%，5年生存率为91%。同期多项长期随访研究显示，非肿瘤患者接受肝移植手术的1、5、10年生存率分别为：90%~94%、85%~90%和70%~75%^{[31,32,33,34]}。

HoHF患者肝移植手术并发症种类与其他儿童肝移植手术并发症种类基本相同，包括：内出血、急性排斥反应、菌血症甚至感染性休克、胆道并发症(胆漏、胆道狭窄)和巨细胞病毒感染等^{[15,25,35,36,37]}。有研究者分析了FH患者肝移植围手术期的死亡原因，3例死亡者中，2例死于心脏骤停，1例死于再次移植后的菌血症^[15]。另一项回顾性研究显示，HoFH患者接受肝移植手术后有8例出现死亡，其中6例死于术后心力衰竭，2例死于菌血症^[30]。这些结果提示我们，HoFH患者肝移植围手术期出现致死性心血管并发症的风险较高，这可能与多数患者手术时已存在CVD，手术时机偏晚有关。因此，在临床实践中，一方面要重视HoFH患者术前的心血管评估，尽可能规避风险，同时应在条件允许的情况下尽早实施手术；另一方面，移植术后应重视免疫抑制剂的个体化应用，减少免疫抑制剂相关代谢性综合征的发生，定期进行心血管情况随访，如有异常，及时治疗。

多米诺肝移植(domino liver transplantation，DLT)指将一个肝移植受者的原有肝脏作为供肝，移植给另一位肝移植受者，从而实现"一肝救两人"的效果。最早的DLT手术于1995年在葡萄牙完成^[38]。

2001年，罗马尼亚的Popescu等^[39]将一位25岁女性HoFH患者的肝脏，移植给了另一位46岁女性乙肝肝硬化伴肝癌患者，这是关于HoFH患者肝脏作为DLT供肝的最早报道。此后，该研究团队发现，在术后7年的随访期内，尽管需要接受降脂治疗，该患者肿瘤无复发，也没有发生HF相关的心血管并发症^[40]。2007年，我国台湾地区学者报道了一位60岁男性多发肝癌患者接受了17岁男性HoFH患者的供肝，通过术后饮食控制和降脂治疗，随访至术后10个月的结果令人满意^[41]。2012年，北京武警总医院关兆杰等^[42]报道了1例4个月胆道闭锁患儿接受了3岁HoFH患儿供肝，术后随访6年，在服用降脂药物的情况下，血脂仅高于正常参考值上限50%。然而，也有个别报道显示，肝硬化患者接受HoHF患者DLT供肝后出现动脉粥样硬化病变进展，回顾发现该供者(捐献时14岁)已经出现明显的冠状动脉粥样硬化并在捐献前(8岁)接受了冠脉搭桥手术，作者认为应将HF供者CVD病情评估纳入DLT术前检查^[43]。针对我国供体肝脏严重短缺以及近40%等待者为肝癌的现状，在FH患者拟接受肝移植手术并进入等待者登记系统时，可考虑对其作为DLT供体进行评估；对于可以适用边缘型供肝的患者，如肝功能衰竭紧急状态/肿瘤超越标准的患者，应积极评价利用FH患者DLT供肝的收益及可行性，这也是扩大供肝池、缓解供肝短缺的新思路。

综上所述，HoHF是一种罕见但严重危害婴幼儿及青少年健康的遗传性疾病，该病内科治疗效果往往不佳，应在出现心血管并发症甚至病理学改变前，积极接受肝移植手术，以延缓疾病进展；HeFH的临床症状较HoFH轻，但需密切随访，必要时进行肝移植手术评估。FH作为基因突变所致疾病，理论上通过基因治疗或细胞治疗有治愈该病的可能。目前，正在探索的治疗途径包括：基于体外肝细胞基因重组并回输的体外基因治疗，通过脂质体/腺病毒/非腺病毒介导基因转录的体内基因治疗，基于CRISPR/Cas9的基因编辑治疗，以及干细胞诱导分化后回输体内的细胞回输治疗等等，但上述治疗方案均仅处于动物实验阶段或用于探索安全性的临床研究阶段^{[44,45,46,47]}。相信随着新兴技术的进步，更加有效、微创的疗法有望在未来出现。