胰岛移植在近20年发展迅速，已逐渐成为1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)临床治疗的理想方案之一。越来越多的临床证据证实，胰岛移植在胰岛素脱离或减量、低血糖发作的防治和糖尿病并发症的预防等方面均有显著疗效。然而临床胰岛移植目前仍面临供体资源紧缺、胰岛移植物早期定植、存活困难和排斥反应等亟待解决的难题。未来应在提高捐献胰腺数量及有效利用率的基础上，积极推进异种胰岛移植和干细胞来源胰岛移植的临床探索，有效解决胰岛来源不足的问题。同时通过不断研发新材料、新技术，优化胰岛移植部位，提高胰岛移植物定植与存活，并逐步摆脱对免疫抑制剂的依赖。此外，应积极推进胰岛移植后移植物监测手段的研发和应用，进一步保障胰岛移植后移植物的长期存活，让更多糖尿病患者从中受益。
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1977年Najarian等[1]报道了7例临床胰岛移植病例，这标志着胰岛移植进入了临床探索阶段；而后1988年Ricordi等[2]发明的半自动化人胰岛分离方法，进一步推进了胰岛移植的临床研究进程。然而在此之后的10余年，胰岛移植的总体临床疗效并不令人满意。直到2000年Shapiro等[3]提出"Edmonton方案"才重新振兴了胰岛移植，而后该方案进一步通过了国际多中心临床试验的有效性证明[4]。胰岛移植也逐渐成为1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的理想治疗方案之一。但胰岛移植仍面临许多挑战，如优质供体短缺、移植物早期存活困难、排斥反应和胰岛移植物监测困难等问题，严重影响了胰岛移植的广泛应用。相信随着这些问题的逐步解决，胰岛移植也将迎来其跨越式发展。
国际联合胰岛移植注册中心(Collaborative Islet Transplant Registry，CITR)第11版年度报告数据显示，1999至2020年在册的1 108例单独胰岛移植受者移植后1、3、5年的胰岛素平均脱离率分别为53%、35%和26%[5]。而在一些经验丰富的胰岛移植中心，胰岛移植受者移植后5年的胰岛素脱离率可达60%，并逐渐接近于胰腺移植[6,7]。在Shapiro团队最近报道的时间跨度为20年的单中心队列研究中，胰岛移植受者移植后10年和20年的胰岛素脱离率分别为20%和8%[8]。这一结果提示进行胰岛移植后，受者可以实现长期脱离胰岛素。
另一方面，即使无法达到脱离胰岛素的疗效，受者进行胰岛移植后也可以显著降低胰岛素用量。CITR的数据显示，胰岛移植受者术后1、3、5年的胰岛素用量相较移植前平均减少75%、68%和64%[5]。胰岛移植前T1DM患者糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)≤7%的比例约为21%，而在移植后1、3、5年这一比例可分别上升至73%、64%和62%。此外，胰岛移植前T1DM患者空腹血糖维持在正常水平的比例为36%，而在移植后1年和5年这一比例可分别上升至72%和71%[5]。
胰岛移植还可有效防止T1DM患者发生低血糖相关不良事件，以及预防糖尿病相关并发症。相较于胰岛素疗法，胰岛移植的优势在于其对于T1DM患者血糖的调节更符合生理性。多项临床试验结果显示，胰岛移植可有效预防严重低血糖的发作[9,10,11,12]；而且即使不能完全脱离胰岛素，胰岛移植仍然可以有效预防T1DM受者发生严重低血糖[13]。鉴于胰岛移植在低血糖预防方面的显著疗效，国际胰腺和胰岛移植协会也提出了替代的、非严格的关于胰岛移植疗效成功的定义，即基于改善血糖控制和避免低血糖发作，而非仅仅基于脱离胰岛素的治疗效果[14]。另一方面，胰岛移植对于预防糖尿病并发症发生与发展的效果也令人鼓舞，特别是在改善微循环和大血管病变、稳定或减轻视网膜病变和神经病变方面[15,16,17]。不仅如此，胰岛移植还可以减少动脉粥样硬化血栓形成，降低心血管事件的发生率，提高受者存活率[18]。
尽管经过几十年的发展，胰岛移植已在临床取得较好疗效，但仍面临诸多问题。一方面，供体资源稀缺的问题限制了胰岛移植的临床大范围推广。另一方面，移植物定植与存活困难、排斥反应以及胰岛移植物难以监测等问题影响了胰岛移植的长期疗效。面对上述挑战，胰岛移植相关领域的专家学者进行了一系列探索。
临床胰岛移植常需要一个以上的供体胰腺或多次进行胰岛移植以达到长期脱离胰岛素的疗效。而目前供体胰腺资源分配使用机制的不健全导致了供体胰腺的巨大浪费，显著制约了胰岛移植的临床广泛应用。促进供体胰腺的高效利用是缓解当前临床胰岛移植供体稀缺问题应该首先考虑的策略，具体应包括以下3个方面：
(1)建立供体胰腺的高效分配和使用体系
以加拿大临床胰岛移植工作为例，Shapiro团队自2000年报道了"Edmonton方案"的成功后，得到了加拿大各地区域性器官捐赠管理中心的大力支持，从而确保了加拿大各地所有供体胰腺都尽可能用于胰岛移植，并且供体的获取和运输费用也都由各省资助[19]。这一措施极大促进了加拿大临床胰岛移植的发展。目前我国每年实施的胰腺和胰岛移植例数有限，大部分器官获取组织对于胰腺捐献的积极性不足，如能扩大胰腺捐献数量以及推进供体胰腺的合理分配和使用，则可以在一定程度上解决胰岛移植供体资源稀缺的问题。
(2)建立和推广规范化的人胰岛制备技术
由于获取的供体胰腺有一定概率无法分离获得符合移植标准的胰岛，使得部分移植中心因不愿承担风险而导致供体胰腺的弃用与浪费。而熟练的人胰岛制备技术是提高单供体胰岛移植成功率的基础[20,21]。我们可以通过优化、简化人胰岛分离技术，缩短临床胰岛制备技术专业人员学习曲线，在更多中心建立规范化的临床胰岛制备实验室，以促进供胰的高效利用。
(3)强化区域性胰岛制备中心和胰岛资源共享体系建设
目前国际上已有北美的胰岛分配计划、法国和瑞士的GRAGIL网络以及北欧的NNCIT网络等胰岛资源共享体系。其工作模式为先将供体胰腺优先就近分配至有丰富经验的胰岛制备中心，再将制备好的胰岛分配至区域周围的移植中心进行移植，以使供体胰腺得到高效利用。2018年，天津率先建立了我国首家人胰岛资源共享中心，已为全国多个单位共享临床级别的人胰岛，为推广我国胰岛移植的临床应用提供了坚实的技术支持和资源基础[22]。
异种移植是未来解决供体稀缺问题的重要方向之一。近年来，以聚类规则间隔短回文重复序列及其相关蛋白9(clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9，CRISPR/Cas9)系统为代表的基因编辑技术有效解决了猪内源性逆转录病毒(porcine endogenous retroviruses，PERV)的问题，从而在预防异种移植后可能发生的跨物种间病原微生物感染中取得了突破性进展[23]。近期，研究者在异种心脏移植[24]和异种肾脏移植[25]进行了相关的临床探索工作，进一步加快了异种移植的研究步伐。
在胰岛移植领域，早在1993年，瑞典的Groth[26]医生就报道了异种胰岛移植的临床探索，并发现胚胎猪胰岛样细胞团可以在受者体内分泌猪的C-肽。但其后相关的研究进展缓慢，仅在新西兰[27]、墨西哥[28]、中国[29]和日本[30]实施了小规模的异种胰岛移植临床探索工作，仍然缺乏大规模的临床研究。
对于异种胰岛移植而言，经门静脉移植不是一个理想途径，因为移植后不但会面临强烈的异种排斥反应，还会经历经血液介导的即刻炎症反应(instant blood-mediated inflammatory reaction，IBMIR)，造成大量的胰岛损失[31]。虽然可以利用基因编辑技术对猪胰岛进行抗补体激活、抗凝血发生的基因改造，但仍需要较强的免疫抑制治疗来预防异种排斥反应发生。不过，尽管目前还未发现理想的生物相容性材料，胶囊化封装技术可以在一定程度上为异种胰岛移植提供全面保护，使其不受受体免疫系统攻击。在一项胶囊化新生猪胰岛临床异种胰岛移植临床研究中，在不使用免疫抑制治疗的前提下，异种胰岛移植物在移植后10年仍有存活[32]。这一结果说明，胶囊化是解决异种胰岛移植排斥反应潜在的理想方案，并且随着生物材料的不断进步，异种胰岛移植可能会迎来跨越式的发展阶段。
干细胞来源胰岛移植是解决临床胰岛移植供体来源紧缺问题的另一重要策略。以人胚胎干细胞(embryonic stem cell，hESC)和人诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)来源的胰岛细胞移植最具代表性。然而，胚胎来源的hESC的应用目前存在伦理争议，且其仍需应用免疫抑制剂和/或胶囊化装置来克服免疫排斥。而自体来源的iPSC可以较好地克服该问题，因其来源于患者自体成体细胞，通过诱导分化为多能干细胞后再定向分化为类胰岛细胞。虽然这项技术在1型糖尿病患者中仍需考虑自身免疫性反应的因素，但对于2型糖尿病、全胰切除等这一类患者人群，理论上不会发生移植后排斥反应，具有非常广阔的应用前景。最近，我国学者报道了国际首例iPSC治疗糖尿病的可行性研究，在非人灵长类动物模型上证明了人iPSC分化的胰岛细胞在糖尿病治疗中的安全性和有效性[33]。
目前，国际和国内多项干细胞来源胰岛细胞移植的临床试验已逐渐开展。ViaCyte公司已开展了hESC来源的胰岛细胞临床试验。前期结果证实，植入的细胞具有胰岛素分泌功能，但总体疗效不太理想[34]。分析原因，一方面是胶囊化装置包裹细胞行皮下埋植的移植方案造成了广泛纤维化；另一方面是其移植的细胞为未完全分化细胞，其在人体内分化为具有功能的产胰岛素细胞的效率和稳定性不确定[34]。后续Vertex公司也开展了干细胞来源的胰岛(VX-880)移植临床试验，其首例移植受者最终完全脱离了胰岛素。最近CRISPR Therapeutics和ViaCyte公司合作开启了新型基因编辑细胞VCTX210的临床试验(NCT05210530)，利用CRISPR/Cas9对异体胰腺内胚层细胞(PEC210A)行基因改造来增强其免疫逃逸，以期达到保护移植细胞免受免疫排斥的效果。Vertex公司也在近期启动了新型产品VX-264的临床试验，相较上一代的改进在于其结合了新型胶囊化技术(NCT05791201)。这些新技术的不断尝试，将有力推动干细胞诱导分化的胰岛移植的临床研究。
目前临床胰岛移植的主要途径是经门静脉肝内胰岛移植，胰岛输入门静脉时会发生与凝血-补体系统激活相关的IBMIR，造成大量胰岛在移植后早期被立即破坏，是影响胰岛移植疗效的重要原因之一[35]。尽管抗凝治疗(如肝素)和抗炎治疗(如肿瘤坏死因子-α抑制剂)已被证明可提高临床疗效并在临床胰岛移植围手术期常规应用，但对于IBMIR的防治仍不理想[36,37]。同时，受者在接受胰岛移植后需口服免疫抑制药物来防治排斥反应的发生，这类药物在吸收后首先经过门静脉系统，对胰岛移植物具有一定毒副作用，尤其是钙调神经磷酸酶抑制剂。基于上述原因，肝脏并非胰岛移植的理想移植位点。
由于在胰岛分离时供体胰岛的正常血管网络被破坏，而移植后需7~14 d重新建立血管[38]。因此，在选择胰岛移植位点时，要充分考虑胰岛移植物血管化重建的问题。在众多已被尝试的肝外部位中，以结合生物支架的经大网膜胰岛移植和皮下胰岛移植最具临床应用前景。相较经门静脉肝内胰岛移植，经大网膜胰岛移植可以避免IBMIR发生，且大网膜具有丰富的血管，可以分泌多种生长因子帮助胰岛植入与存活。在非人灵长类动物研究中，结合生物支架的经大网膜胰岛移植取得显著效果，移植单供体来源胰岛受体在术后成功脱离胰岛素[39]。更为重要的是，在多个胰岛移植中心的临床研究中，也证实了结合生物支架的经大网膜胰岛移植的安全性和有效性[40,41,42]。另外，皮下部位的胰岛移植具有创伤小、操作简单等优势，是近年的研究热点。但相较其他部位，皮下胰岛移植最大的局限是血管化不足并且容易导致移植物纤维包裹从而造成移植物严重缺氧损伤[43]。而功能性生物支架(如释氧性支架和促血管新生支架)可能是解决皮下胰岛移植物早期缺氧和血管化不足的重要手段[44,45,46]。除了探索更理想的肝外移植部位，利用间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)减轻缺氧、促进血管化、调节炎症和局部免疫保护作用，促进胰岛移植物定植和存活，也是未来解决胰岛移植物早期损失的重要策略之一[47]。
进行胰岛移植后，受者需终身服用免疫抑制剂来防治排斥反应，目前常用的免疫抑制方案包括抗胸腺细胞球蛋白或巴利昔单抗进行诱导治疗，以他克莫司、联合西罗莫司或吗替麦考酚酯来维持治疗[48]。虽然现今的免疫抑制方案可以实现胰岛移植后移植物的长期存活，但免疫抑制剂所带来的毒副作用在另一个层面也显著限制了胰岛移植的进一步推广应用。因此，胰岛移植未来的一个重要发展课题是如何摆脱对于免疫抑制剂药物的依赖。相对其他实体器官移植的免疫耐受研究，胰岛移植可以从更多途径实现这一目标。一方面，胰岛移植可以通过混合嵌合体、阻断共刺激信号通路和基因修饰等方案建立免疫耐受[49,50,51]。同时胰岛移植也非常适合与其他具有免疫调节功能的细胞如调节性T细胞(regulatory cell，Treg)或MSC联合移植，来建立局部免疫保护[52,53]。另外，胶囊化技术可以建立免疫隔离微环境，通过胶囊化材料的生物相容性和选择透过性，可以在发挥免疫隔离作用的同时，保证胰岛与胶囊外组织进行充分的物质交换，从而维持较好的细胞活力和功能。目前，胶囊化胰岛移植已被证实具有临床可行性[54,55]；且由于胶囊化技术还适用于异种胰岛移植或干细胞来源胰岛移植，因而在未来更具有临床价值。
由于胰岛移植受者在移植后可能会发生因排斥反应、药物毒性等因素导致的胰岛移植物破坏。因此，检测胰岛移植物的存活状态和可疑的损伤迹象至关重要。
目前临床人胰岛主要是经门静脉移植入肝内，胰岛广泛地分散于肝内，因此胰岛移植物的术后监测十分困难。但组织病理学检测仍是鉴定移植物损伤或排斥反应的金标准。虽然有部分研究证实可以通过经皮肝穿刺活检技术评估胰岛移植物，但其不稳定性和有创性在很大程度上限制其在临床的常规应用[56]。近年来也有研究者尝试用影像学方法监测胰岛移植物，其中磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)分辨率相对较高，且无辐射暴露，是潜在的胰岛移植物临床评估手段。研究显示，超顺磁性氧化铁纳米粒子(superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPION)标记的人胰岛在移植后1周可通过MRI检测到胰岛移植物受损相关的胰岛信号降低，且该MRI信号在移植后6个月还可被检测到[57]。然而，在此方法成为临床可用的标准方法前，如何减少标记物对胰岛的毒性作用、如何量化检测结果及其与临床预后的联系等问题仍然需要进一步阐明。
除了对胰岛移植物的直接检测，还可通过检测生物标志物或临床评分，间接评估胰岛移植物存活状态或功能。空腹和餐后C肽是反映胰岛移植物功能最直接和最常用的生物标志物，但当检测到C肽快速降低时，移植物往往已经发生了功能障碍或排斥损伤。另一具有代表性的生物标志物为miRNA-375，它是最早被发现的、最丰富的胰岛特异性微RNA之一，并被认为可用于预测胰岛移植的预后[58]。此外，糖化血红蛋白、血糖、胰岛素需要量等参数，以及Hypo Score、Beta 2 Score、HOMA-B等评分也已被尝试用于评估和预测胰岛移植物的功能和预后。但究竟哪种方法能更为准确和客观地评估和预测胰岛功能和质量，目前学术界还没有达成共识。未来仍需要更多的临床研究来探索和明确适合胰岛移植物功能评估的指标。
综上所述，胰岛移植是治疗糖尿病的重要手段，已在临床实践中验证了其长期疗效，并逐渐得到了推广应用。下一步应在提高捐献胰腺数量及有效利用率的基础上，积极推进异种胰岛移植和干细胞来源胰岛移植的临床探索，有效解决胰岛来源不足的问题。通过不断研发新材料、新技术，优化胰岛移植部位，提高胰岛移植物定植与存活，逐步摆脱对免疫抑制剂的依赖。同时，应积极推进胰岛移植后移植物监测手段的研发和应用，进一步保障胰岛移植后移植物的长期存活，让更多糖尿病患者从中受益。
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