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炎症性肠病不能及时有效治疗易反复发作，病情逐渐加重，形成迁延难愈的慢性结肠炎，慢性肠炎长期发展极易发生炎癌转化最终恶化为肠癌[1]。我们采用氧化偶氮甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸钠(DSS)方式构建小鼠结肠炎癌转化，探讨磷酸肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在炎癌转化中的作用及姜黄素通过该通路治疗小鼠结肠炎癌转化的作用与机制。
于扬州大学比较医学中心购买80只8～10周龄的C57BL/6雌性小鼠，体重22～24 g，饲养于标准条件下，小鼠随机分为对照组、模型组和低中高剂量给药组，每组16只小鼠。适应性饲养1周。
造模：造模组小鼠腹腔注射10 mg/kg AOM，对照组小鼠腹腔注射等体积的生理盐水，腹腔注射AOM 1周后，造模组小鼠自由饮用含2.0% DSS的水溶液5 d，后更换为不含DSS的自由饮水14 d，以(5±14) d为1个周期重复造模3个周期，第4个周期饮用2.0%DSS水溶液5 d后自由饮水2 d后处理小鼠，对照组小鼠始终自由饮水。给药：所有小鼠自第1个DSS造模周期开始之前给药，低中高剂量组小鼠分别灌胃50、100、200 mg/kg的姜黄素，对照组和模型组分别按体重灌胃相同体积的溶剂，1次/d，处理小鼠前1 d停止给药。
自小鼠造模开始至实验结束，每天测定小鼠体重和记录各组小鼠存活率；免疫组织化学法分析结肠组织环氧合酶(COX-2)阳性细胞数目及其分布；定量聚合酶链反应(qPCR)和Western blot法检测PI3K-Akt-mTOR信号通路中关键蛋白PI3K、Akt和mTOR的基因、蛋白及其磷酸化水平。
应用SPSS 19.0统计软件分析。数据用均数±标准差(
±s)表示，多个样本均数间比较采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
不同造模周期中小鼠体重出现周期性波浪式变化，各给药组小鼠与模型组比较体重变化差异不大，模型组结肠质量分数和组织学评分显著高于对照组(P＝0.000)，3个给药组较模型组显著下降(P＝0.000)。模型组PI3K、Akt和mTOR基因表达显著升高(P＝0.000)，各给药组PI3K、Akt和mTOR基因表达显著下降(P＝0.004)。模型组p-Akt和p-mTOR的水平显著上升，给药后有所下降。模型组COX-2阳性细胞较对照组升高了5倍，差异有统计学意义(P＝0.000)。同时姜黄素治疗给药组小鼠结肠组织COX-2阳性细胞数目有所下降，与模型组比较差异有统计学意义(P＝0.000)。
结肠炎炎癌转化是一个涉及多条信号通路和发病分子机制复杂的过程，确切的发生和转化机制目前研究并不透彻[2]。有研究证明PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在多种癌症组织均有不同程度的激活，其主要参与肿瘤组织的新生血管形成及肿瘤细胞的迁移和黏附[3]。
本研究结果显示，造模后小鼠结肠出现明显的萎缩和水肿，在部分结肠中出现细小的节点，苏木素-伊红(HE)染色中伴有严重的炎性浸润和高密度细胞增殖点，这说明在AOM/DSS模型中小鼠结肠出现了炎癌转化，姜黄素能够显著降低AOM/DSS诱导的小鼠结肠炎炎癌转化的死亡率，说明姜黄素能够有效缓解小鼠癌症进程。在AOM/DSS诱导的小鼠结肠炎炎癌转化模型中我们可见PI3K/Akt/mTOR信号传导通路处于激活状态，姜黄素能够在基因水平显著抑制PI3K、Akt和mTOR的表达，同样在蛋白水平能够有效抑制Akt和mTOR蛋白的磷酸化。本研究结果显示姜黄素能够有效下调结肠组织COX-2的表达，这可能是姜黄素通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路过度激活，进而下调COX-2在结肠组织的表达。综上所述：姜黄素能够通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路过度激活缓解AOM/DSS诱导的小鼠结肠炎炎癌转化进程。
