胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的颅内恶性肿瘤之一^[1]，替莫唑胺(TMZ)广泛应用于GBM治疗但多数患者出现耐药^[2,3]。本研究通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)探究GBM患者TMZ耐药相关分子标志物及机制^[4,5]。

从美国国立生物技术信息中心(NCBI)数据库中选取数据集GSE7696并寻找差异表达基因(DEGs)，进行WGCNA构建。对模块内的基因进行富集分析并使用蛋白互作网络筛选hub基因。受试者工作特征曲线(ROC)用于评估基因的诊断价值。通过生存分析(Kaplan-Meier法)构建生存曲线。所有分析均通过SPSS 22.0进行，以P<0.05为差异有统计学意义。

成功构建WGCNA网络并筛选出棕色模块以进行进一步分析。对棕色模块内的基因进行富集分析并筛选出hub基因。通过ROC曲线探究hub基因的诊断效能，NKX2-2的曲线下面积最大(曲线下面积＝0.757，P<0.05)与患者的总生存期和无病生存期相关。

胶质母细胞瘤是中枢神经系统内常见的恶性肿瘤，本文利用WGCNA初步探索了该疾病TMZ耐药的机制。富集分析中"MutLalpha complex"被显著富集，研究显示MutLalpha复合体可修复DNA碱基错配，从而导致TMZ耐药^[6]。Chornokur等^[7]研究显示，丝氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子进化枝A成员7(SERPINA7)突变可增加上皮性卵巢癌(EOC)的风险，可作为判断EOC预后不良的分子标志物，本研究则发现SERPINA7与TMZ耐药相关。CD80是hub基因之一，可抵抗TMZ所致的细胞凋亡。Murray等^[8]对多发性骨肉瘤化疗抵抗的研究中也指出CD80与CD28结合可抵抗细胞凋亡。人神经元特异性烯醇化酶(ENO2)可通过改变细胞代谢活性，使急性淋巴细胞白血病患者产生化疗抵抗^[9]。Deng等^[10]的研究中发现5羟色胺受体7(HTR7)与胶质瘤患者的不良预后显著相关，与本研究结论一致。据报道，NK2转录样蛋白B(NKX2-2)过表达和小细胞肺癌患者化疗抵抗有关^[11]。本研究中，NKX2-2与GBM患者TMZ耐药相关。

本研究通过WGCNA分析了导致GBM患者TMZ耐药的hub基因及其分子机制，SERPINA7、CD80、ENO2、HTR7、NKX2-2及白蛋白(ALB)可作为GBM患者TMZ耐药的分子标志物。