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例1 男，3 d，生后面色发绀、气促、哭吵不安，在生产医院治疗无效于2012年10月入本院。患儿系G8P2孕38＋3周剖宫产，羊水胎粪污染，脐带绕颈1周，出生体重3 kg，Apgar评分：1～8分，5～9分。其母38岁，人工流产3次，自然流产3次，否认此次孕期感染史。入院体查：体温37.5 ℃，呼吸62次/min，脉搏140次/min，体重2.95 kg。足月儿貌，稍易激惹，哭声响亮，皮肤无黄染，前囟平软，双肺呼吸音粗，可闻及少许湿罗音，心腹无异常，四肢肌张力可，原始反射引出不完全。辅助检查，血常规：白细胞24.6×109/L，中性比值0.716，血红蛋白182 g/L；血气分析示Ⅰ型呼衰；胸片示肺炎；CRP 19.2 mg/L；ESR 11 mm/h。入院诊断：新生儿重症肺炎并Ⅰ型呼吸功能衰竭，新生儿败血症。后经腰穿脑脊液检查排除"化脓性脑膜炎"。入院后予抗感染及对症支持治疗，患儿病情一度好转，复查血常规及CRP均正常。入院第18天病情反复，出现发热，体温最高达39 ℃，拒奶，哭闹，无明显呼吸道症状，病情进行性加重，于第21天解黄稀水样便，10＋次/d，伴血及黏液。调整抗生素(最强时为万古霉素与亚胺培南、氟康唑、甲硝唑联合应用)，静脉用丙种球蛋白(2.5 g×5 d)，维持水电解质平衡，改腹泻奶和减量喂养至完全禁食等综合治疗，病情仍进行性加重，并出现腹胀，肠鸣音减弱。第2次复查脑脊液正常，胸片示肺炎好转，腹部立位片未见特异性改变。但血常规示白细胞进行性升高，最高达126.8×109/L；多次大便常规见红细胞和白细胞，黏液、潜血阳性，轮状病毒抗原阴性，大便培养阴性；骨髓片示骨髓增生明显活跃，粒系增生明显活跃，红系增生明显减低，血片中可见幼粒细胞，可见中毒颗粒。体液免疫发现IgE↑(412.10 KIU/L)，补体C3、C4↓，余正常；食物过敏原筛查阴性；行结肠镜检查发现横结肠以下黏膜充血水肿，点片状糜烂，并发现数个溃疡，最大为0.5 cm×0.5 cm(图2)；送两处病理活检：黏膜明显水肿、血管扩张充血、部分黏膜坏死脱落伴有较多炎症细胞浸润，以淋巴细胞为主，结合临床符合黏膜慢性炎症伴有溃疡形成(图1、图2)。于第49天考虑"炎症性肠病"加用糖皮质激素[甲泼尼龙2 mg/(kg·次)]，停万古霉素，微量母乳喂养(3 ml/次)。随后病情迅速好转，外周血白细胞、CRP逐渐下降，大便次数及性状好转。甲泼尼龙逐步减量于第59天(用药第10天)改为泼尼松2 mg/kg分3次口服，第61天带药出院，随访指导激素逐步减量至用药30 d停药。继续随访至今，生长发育、大便情况均良好。
例2 男，14 d，因"口腔疱疹、发热6 d"于2016年10月入院。曾当地医院抗感染等治疗6 d，口腔疱疹稍好转，但体温反复。G2P1孕40周顺产，出生体重3.5 kg，其母人工流产1次，孕期无异常。查体：体温36.4 ℃，呼吸45次/min，脉搏146次/min，体重3.72 kg。精神反应可，颈部可见散在红色皮疹，前囟平软，上颚有散在白色疱疹，双肺呼吸音粗，无罗音，心腹无异常，四肢肌张力可，原始反射可引出。辅助检查，血常规：白细胞16.81×109/L，中性比0.341，血红蛋白124 g/L，血小板452×109/L；CRP 27.68 mg/L；ESR 42 mm/h；降钙素原0.16 ng/ml；胸片示肺炎。入院诊断：新生儿败血症，新生儿肺炎，疱疹性口腔炎，新生儿脓疱病。两次查脑脊液均正常，但头颅MRI提示双侧颞部化脓性脑膜炎并颞部少量硬膜下积液改变，后颅窝少量硬膜下血肿。入院先后予头孢吡肟、美罗培南＋万古霉素＋氟康唑抗感染，口腔护理等对症支持治疗，仍反复发热，外周血白细胞、CRP无好转，狼疮全套：核小体抗体、双链DNA抗体、抗组蛋白抗体均可疑阳性；食物过敏源IgE阴性；T淋巴细胞亚群：总T淋巴细胞稍高，Th/Ts偏低；免疫全套：IgG、IgM、IgA稍高，IgE 213 IU/ML(参考值<15 IU/ML)，CRP 21.6 mg/L；高IgE综合征基因检测未见异常。于住院第12天发现肛周脓肿，外科切开引流后，有反复流脓，并出现肛瘘。第27天口腔疱疹基本愈合。第33天出现腹泻、腹胀，改氨基酸奶粉及减量喂养至完全禁食等治疗，病情仍加重，并出现体重下降。查大便病毒及培养均为阴性，CRP进行性升高，最高达71.25 mg/L，家属拒绝完善结肠镜，住院39 d无好转，家属要求出院。出院后第3天因病情加重入本院PICU科。查体：体重3 kg，营养不良，腹部皮下脂肪菲薄，肛门左侧伤口有流脓。查血气示代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒、低钾；血常规：白细胞19.81×109/L；CRP 179.99 mg/L；降钙素原1.59 ng/ml；IL-6 233.7 pg/ml；予美罗培南、万古霉素抗感染，维持内环境稳定等治疗，发热、腹泻、腹胀无好转。住院第6天因呼吸衰竭行气管插管，第8天呼吸机机械通气下血氧饱和度逐渐下降，心率、血压不稳定，顽固性代谢性酸中毒，多次抢救无效，放弃治疗后死亡。死亡后20 d亚全外显子基因结果回报：该样本在炎症性肠病28型相关基因(IL10RA)，发现两处杂合突变(c.301C>T、c.493C>T)，家系验证结果显示两个突变分别来自父母双方，父母均为杂合突变(表1)。
病例2亚全外显子基因结果
病例2亚全外显子基因结果
| 基因 | 突变位点 | 患儿 | 患儿之父 | 患儿之母 |
|---|---|---|---|---|
| IL10RA | c.301C>T | 杂合突变 | 杂合突变 | 无突变 |
| IL10RA | c.493C>T | 杂合突变 | 无突变 | 杂合突变 |
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、克罗恩病(Crohn′s disease，CD)和未定型结肠炎(indeterminate colitis，IC)[1]。IBD的发病率在世界各地的成人和儿童中越来越多，其中大约20%的患者在16岁以前被确诊[2]。小儿IBD主要发生在青春期，婴儿期起病的IBD报道不多，新生儿则更少，有研究表明，IBD在婴儿期发病占儿科IBD病例总数的1%，而在生后3个月内发病的病例仅为0.25%[3]。其病因和发病机制尚不完全清楚，通常认为遗传、环境、肠道微生物群和免疫应答都参与了IBD的发病机制[4,5]。对于新生儿而言，外源性因素影响较小，且免疫系统尚在发育，故宿主遗传因素显得尤为重要，近年来全世界多个研究中心均表明，早期IBD尤其是新生儿期发病的患儿，多为单基因突变引起[5,6,7]。与IBD发病相关的基因很多，目前报道最多的为白细胞介素-10受体A(IL-10RA)基因，其纯合突变及复合杂合突变与IBD发病相关[7,8,9]。本文病例2为IL-10RA基因的c.301C>T、c.493C>T位点复合杂合突变，两个突变位点分别来自父母双方。c.301C>T位点的纯合突变及复合杂合突变(如c.301C>T、c.537G>A)均有其致病性的报道[10,11]；目前人类基因突变数据库(HGMD)未见c.493C>T突变位点报道，但根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)基因突变解读指南，该突变位点分级为：致病。国内刘黎黎等[12]报道了一例婴儿IBD，其基因突变类型为c.301C>T、c.493C>T复合杂合突变，与本文病例2突变位点相同。IL-10RA基因突变引起的IBD通常起病年龄早，临床症状重，特别是在新生儿发病的病例中，常表现为严重的肛周疾病[5,9,13]。本文病例2临床表现为肛周脓肿、肛瘘，并因严重脓毒血症放弃抢救后死亡。
IBD的临床表现包括肠道及肠道外表现。典型的肠道表现为腹痛、腹泻和黏液血便，可伴有肠穿孔、瘘管、肛周脓肿等；肠道外表现主要为发热、贫血、皮肤黏膜病变、骨关节病变、生长发育迟缓、营养不良等。新生儿IBD临床表现重，病情进展快，症状不典型，极易误诊和漏诊。IBD活动期的治疗主要根据病变范围和疾病严重程度制定治疗方案。以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等为基础的治疗方案为主。对于轻中度活动性IBD患者，首选氨基水杨酸制剂，如美沙拉嗪、莎尔福等；而对于重症IBD患者或足量氨基水杨酸制剂治疗无效者，可予糖皮质激素治疗；激素无效或激素依赖的急性重症或难治性IBD则用免疫抑制剂。近年来，生物制剂的应用逐渐增多，其对于难治、重症、激素依赖的IBD有较好的效果。根据目前国内外文献报道显示，早期IBD尤其是新生儿期起病的患儿对常规的激素、免疫抑制剂及肿瘤坏死因子拮抗剂的治疗反应欠佳[7,9]。例1于生后21 d起病，继发于严重感染后，出现顽固性腹泻，伴腹胀、血便，外周血白细胞进行性增高，抗感染治疗无效，及时完善结肠镜检查，加用激素针对性治疗，预后良好。例2表现为反复发热、口腔疱疹，后出现肛周脓肿、肛瘘，顽固性腹泻、腹胀，生长发育迟缓、营养不良，白细胞、CRP等感染指标增高，抗感染治疗无效，但该患儿伴有明显IgE升高，干扰了诊断思路，且缺乏结肠镜及病理活检结果，早期未能诊断明确，延误了治疗。基因结果虽有助于IBD的诊断，但检测时间过长，可能在一定程度上限制了基因检测在临床上的应用。
综上，临床医生应以此为鉴，提高新生儿科医生对该病的认识，新生儿不明原因的顽固性腹泻、腹胀，伴有口腔病变、肛周病变、营养不良等肠外表现，炎症指标增高，经抗生素治疗无效等，应考虑到IBD的可能，及时行电子结肠镜检查，必要时可完善基因检测，以早期诊断及治疗，改善患儿预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
