生理状态下，小胶质细胞保持静息状态，依靠较细长的分支感应大脑实质微环境，是中枢神经系统（central nervous system，CNS）应对损伤的前哨[1]。星形胶质细胞数目多于小胶质细胞，约占所有胶质细胞总数的一半，被认为是CNS中功能最多的胶质细胞[2]。缺血性脑卒中主要表现为神经炎症和血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障碍。神经炎症贯穿脑缺血的整个病理过程，小胶质细胞和星形胶质细胞极化成两种状态：释放促炎细胞因子和有细胞毒性作用的表型（M1和A1）；释放抗炎细胞因子和有细胞营养作用的表型（M2和A2），分别与脑缺血性卒中后破坏和修复有关[3]。小胶质细胞率先对损伤做出反应，激活成不同的表型，释放可溶性细胞因子。随着病程进展，损伤附近微环境改变，星形胶质细胞也极化为两种不同的表型（星形胶质细胞极化后称为反应性星形胶质细胞），启动级联炎性反应[3]。小胶质细胞被激活后优先聚集在血液供应几乎完全耗尽的梗死核心区，而反应性星形胶质细胞在尚有部分侧支血供的缺血半暗带区占优势，反应性星形胶质细胞的激活促使远处的小胶质细胞被激活，放大炎症反应。内皮、基膜、周细胞、星形胶质细胞和血管周围的小胶质细胞是BBB的主要组成成分。脑缺血后，BBB的结构被破坏，通透性增加，继发脑水肿和炎症反应[1]。缺血区域活化的小胶质细胞与反应性星形胶质细胞存在密切的时间和空间的联系，二者功能相关[4]。
体内实验表明，缺血性脑卒中后，梗死核心周围的缺血半暗带区M2型小胶质细胞极化早于M1型[5]。大脑中动脉阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）后第1天，在缺血半暗带区即可观察到M2型小胶质细胞，并在缺血后7 d内占优势，然后逐渐降低。而M1型小胶质细胞在缺血后第3 d开始被激活，数量增多，持续到MCAO后14 d。白细胞介素10(IL-10）、白细胞介素4(IL-4）、转化生长因子-β（TGF-β）等多种抗炎因子由选择激活的M2型小胶质细胞释放，有助于抑制神经炎症，促进组织修复，在脑缺血早期具有神经保护作用[6]。
神经元上表达趋化因子CX3CL1，小胶质细胞表达其特异性受体，Lauro等[7]根据抗炎基因和促炎基因的表达差异认为，CX3CL1能显著抑制小鼠MCAO后促炎相关基因，上调抗炎相关基因的表达，增加M2型小胶质细胞的数量，发挥对缺血损伤的神经保护作用，从而减轻脑缺血损伤。
缺血性脑卒中后，反应性星形胶质细胞的结构相关蛋白胶原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和波形蛋白（vimentin，Vim）的表达明显上调，McDonough等[8]体内研究发现，敲除GFAP和vimentin蛋白相关基因的小鼠与敲除其中之一的小鼠相比，MCAO后梗死体积增加2~3.5倍，表明反应性星形胶质细胞在脑缺血后具有保护作用。反应性星形胶质细胞分泌细胞营养因子，在神经元的增殖、分化和突触的生长等生理过程中起关键作用。脑缺血后，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的表达最广泛，在梗死核心区和缺血半暗带区显著上调，缺血后1周在同侧大脑半球仍有轻微上调，主要调节神经元生长并影响突触可塑性[9]。
脑缺血后早期，激活的星形胶质细胞主要位于损伤的周边，星形胶质细胞活化增殖产生的细胞因子与增殖细胞共同在损伤核心周围区域形成胶质瘢痕，限制细胞极化后的级联反应，发挥屏障作用，局限损伤，保护神经系统[10]。
脑缺血后期，经典激活的M1型小胶质细胞相对于M2型在损伤部位占优势，普遍认为脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）与小胶质细胞上的Toll样受体4（toll like receptor 4，TLR4）结合，诱导M1型小胶质细胞激活，上调肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）、白细胞介素1β（IL-1β）、趋化因子CCL2和CXCL10和一氧化氮（NO）等因子的表达，介导神经炎症反应[6]。Chen等[11]体内外实验表明，灯盏乙素通过MAPKs信号通路抑制BV-2小胶质细胞TNF-α和IL-1β的蛋白表达，减少小胶质细胞向M1型极化，从而减轻炎性损伤。
内皮细胞是BBB的核心成分，内皮细胞间封闭的紧密连接可保障BBB的正常功能。缺血性脑卒中发生后，血管周围的小胶质细胞被激活并影响梗死灶附近BBB的完整性，小胶质细胞表达的TNF-α与内皮细胞表达的相应受体结合，导致参与构成紧密连接的相关蛋白表达下调，破坏BBB的结构，增加其通透性[1]。核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路介导脑缺血后激活的小胶质细胞产生MMPs，刺激白细胞粘附和迁移，促进BBB分解和出血转化，破坏BBB结构和功能[12]。
在缺血状态下，反应性星形胶质细胞的细胞因子TNF-α、IL-1β、干扰素γ（IFNγ）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、S100 Ca2+结合蛋白B（calcium-binding protein B，S100B）表达增强，增加毒性NO诱导神经元细胞凋亡[13]。另外，星形胶质细胞在损伤核心周围形成胶质瘢痕，压迫微血管，导致局部血供不足，从而阻碍损伤修复[14]。
星形胶质细胞终足与内皮细胞基膜密切接触、相互作用，保持BBB的结构完整、功能正常。在缺血后期，星形胶质细胞衍生的细胞因子NO、MMPs等可增加血管通透性，引起内皮细胞发生凋亡，参与构成紧密连接的相关蛋白下调，屏障功能被破坏，BBB渗透性增加，神经元变性死亡，阻碍BBB损伤修复[15]。
小胶质细胞最先对病原体或损伤作出反应，监测并通过可溶性分子传递信号。活化的M1型小胶质细胞分泌的IL-1β、TNF-α和补体成分亚单位1q（complement component subunit 1q, C1q），可触发星形胶质细胞反应性的"信号"，在体外和体内诱导A1型反应性星形胶质细胞，引起级联神经炎症。小胶质细胞释放的抗炎细胞因子IL-4则诱导星形胶质细胞向有神经保护作用的A2型星形胶质细胞极化[16]。
Norden等[17]研究表明，M2型小胶质细胞来源的抗炎细胞因子IL-10，主要与A2型星形胶质细胞表达的IL-10受体结合诱导产生TGF-β，从而降低IL-1β、TNF-α的表达，增加小胶质细胞中趋化因子受体CX3CR1以及白细胞介素4受体-α（IL-4Rα）的表达，发挥抗炎作用。
血管周围的小胶质细胞对微环境变化更敏感，脑缺血发生后，像先驱者一样被激活，传递信号并激活星形胶质细胞，星形胶质细胞由于其数量优势及其与内皮细胞的位置关系，作为强大的后备力量放大神经炎症，导致BBB损伤[3]。
Huang等[18]研究表明，小胶质细胞释放的可溶性细胞因子，与星形胶质细胞发生反应，诱导位于星形胶质细胞终足的水通道蛋白4(aquaporin-4 water channels，AQP4）表达上调，影响其与内皮细胞基膜的相互作用，打破CNS的水稳态，破坏BBB完整性。
Wang等[19]证明血管内皮生长因子（VEGF）主要由星形胶质细胞产生，是增加BBB通透性的重要因素。体内研究发现，大鼠MCAO后尾静脉注射10%高渗盐水可抑制小胶质细胞中NLRP3炎症小体上调，减少小胶质细胞IL-1β释放，进而通过抑制大鼠星形胶质细胞中IL-1β/IL1R1/NF-κB信号通路激活下调VEGF的表达，降低BBB的通透性，减少缺血性脑卒中后的损伤。
本课题组研究发现，灯盏乙素不能直接调节星形胶质细胞的极化，但用LPS激活的小胶质细胞作为条件培养基处理星形胶质细胞，可使该细胞明显激活，进而灯盏乙素通过Notch-1信号通路显著上调GFAP和TNF-α的表达[20]。
Liu等[21]研究发现，星形胶质细胞来源的细胞外小泡可抑制NF-κB/NLRP3信号通路激活，在体外抑制糖氧剥夺（oxygen and glucose deprivation，OGD）处理后N9小胶质细胞相关炎症反应，减少OGD诱导的N9小胶质细胞焦亡；在体内抑制大鼠MCAO后促炎细胞因子的表达，减少大鼠脑梗死，从而改善脑缺血后大鼠的神经功能。
Villarreal等[22]体外研究表明，在星形胶质细胞和小胶质细胞混合培养物中给予LPS处理后30 min，小胶质细胞的NF-κB信号通路被显著激活，诱导星形胶质细胞反应性增生，直到LPS处理后的60 min，星形胶质细胞的NF-κB信号通路才被明显激活。
缺血性脑卒中发生后，两种极化类型的小胶质细胞和星形胶质细胞先后出现，在一定时期内同时存在，对神经炎症和BBB损伤作出反应。在脑缺血急性期，激活的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞分泌多种神经营养因子应对损伤部位微环境的变化，减少神经组织受损，缺血后期则分泌炎性细胞因子和毒性介质破坏BBB完整性、抑制CNS的再生修复。除了上述提及的方面，小胶质细胞和星形胶质细胞还在增强神经发生和改变吞噬能力等方面发挥神经保护作用[6]。因此，在缺血性脑卒中发生后的不同病理阶段，对小胶质细胞和星形胶质细胞的极化表型进行调控是脑缺血后治疗策略的关键。缺血性脑卒中后的神经炎症和BBB损伤的病理过程中存在激活的小胶质细胞与反应性星形胶质细胞之间的交互作用，二者相互作用共同参与炎症和损伤反应。小胶质细胞、星形胶质细胞与少突胶质细胞、神经元之间是否也存在类似的"交叉对话"？在不同的CNS疾病背景下，小胶质细胞和星形胶质细胞不同表型的诱导和转换以及对它们交互作用的调控机制，还有待思考和研究，以充分发挥胶质细胞的防御保护功能，降低其对CNS相关疾病的继发性损害。
